Новые бис-аммониевые соли пиридоксина: синтез и антимикробные свойства

Синтезирована серия из 108 новых четвертичных бис-аммониевых производных пиридоксина с различными заместителями у атома четвертичного азота и ацетального атома углерода. Тринадцать соединений продемонстрировали антибактериальную и противогрибковую активность (минимальная подавляющая концентрация 0,25–16 мкг/мл), сопоставимую с активностью мирамистина, бензалкония хлорида и хлоргексидина или превосходящую её. Выявлена сильная корреляция между липофильностью и антибактериальной активностью. Наиболее активные соединения имели значения logP от 1 до 3, тогда как соединения с logP > 6 и logP < 0 были практически неактивны. Все активные соединения обладали цитотоксичностью в отношении клеток HEK-293, сопоставимой с цитотоксичностью мирамистина и хлоргексидина, и были втрое менее токсичны по сравнению с бензалкония хлоридом. Антибактериальная активность ведущего соединения 5c12 в отношении бактерий, находящихся в составе биоплёнок, была сопоставимой с активностью бензалкония хлорида или даже превосходила её. При пероральном введении мышам CD-1 соединение 5c12 обладало значительно меньшей токсичностью (LD50 1705 мг/кг), чем бензалкония хлорид, мирамистин и хлоргексидин. Эффективность 0,2%-ного водного раствора 5c12 на модели кожи крыс была сопоставима с эффективностью препаратов сравнения. Как и у других четвертичных аммониевых солей, молекулярной мишенью 5c12, по-видимому, является клеточная мембрана. Полученные результаты указывают на перспективность описанных четвертичных бис-аммониевых производных пиридоксина в качестве исходных соединений для разработки новых антисептиков широкого спектра действия.