Моногенные варианты при дистонии: исследование экзомного секвенирования

Введение: Дистония — клинически и генетически гетерогенное состояние, которое может возникать изолированно (изолированная дистония), сочетаться с другими двигательными расстройствами (комбинированная дистония) или наблюдаться в структуре полисимптомного фенотипа (изолированная или комбинированная дистония с другими неврологическими проявлениями). Однако наши представления о её этиологии остаются неполными. Целью исследования было установить моногенные причины основных клинических форм дистонии.

Методы: Для этого исследования экзомного секвенирования участников набирали в 33 специализированных центрах двигательных расстройств и детской неврологии в Австрии, Чехии, Франции, Германии, Польше, Словакии и Швейцарии. Диагноз дистонии устанавливали в соответствии с согласительным определением дистонии. В исследование включали пробандов без ранее установленного генетического диагноза и без указаний на приобретённую причину заболевания. Второй критерий не применяли к подгруппе участников с рабочим клиническим диагнозом дистонического церебрального паралича. Из крови участников выделяли геномную ДНК и выполняли полное экзомное секвенирование. Для выявления причинных вариантов в известных генах, ассоциированных с заболеваниями, проводили фильтрацию всех вариантов, а ранее не описанные варианты классифицировали в соответствии с рекомендациями Американской коллегии медицинской генетики и геномики. Все рассматриваемые варианты оценивали на экспертных совещаниях для подтверждения их клинической значимости. Варианты, прошедшие фильтрацию и интерпретацию, определяли как диагностические. В недиагностированных случаях приоритетность генов-кандидатов, способных вызывать дистонию, определяли поэтапно.

Результаты: С июня 2015 года по июль 2019 года было выполнено секвенирование экзомов 764 участников с дистонией и 346 здоровых родителей. Причинные или вероятно причинные варианты выявлены у 135 (19%) из 728 семей; они были связаны с 78 различными моногенными заболеваниями. Доля участников с диагностическими вариантами была выше среди пациентов с дистонией (изолированной или комбинированной), у которых одновременно присутствовали неврологические симптомы, не связанные с двигательными расстройствами, — 100 (45%) из 222, если не учитывать случаи с признаками перинатального повреждения головного мозга, — по сравнению с пациентами с комбинированной дистонией — 19 (19%) из 98 — или изолированной дистонией — 16 (4%) из 388. Во всех категориях дистонии 104 (65%) из 160 выявленных вариантов затрагивали гены, ассоциированные с расстройствами нейроразвития. Диагностические варианты выявлены в 11 генах, ранее не связывавшихся с дистонией; кроме того, предложена прогностическая клиническая шкала, которая может помочь определить показания к экзомному секвенированию в рутинной диагностике. В случаях без перинатальных событий, указывающих на повреждение мозга, генетические изменения существенно способствовали установлению диагноза дистонического церебрального паралича. В 15 семьях были описаны 12 генов-кандидатов. Среди них IMPDH2, кодирующий ключевой фермент биосинтеза пуринов; имелись убедительные доказательства его участия в развитии расстройства нейроразвития с дистонией. В четырёх независимых когортах выявлены шесть вариантов IMPDH2, которые, по прогнозам, представляли собой повреждающие варианты de novo и должны были приводить к нарушению регуляции пуринового обмена.

Выводы: В исследовании определена роль моногенных вариантов во всём спектре дистонических расстройств, что создаёт основу для внедрения персонализированных стратегий медицинской помощи и дальнейшего изучения патофизиологических механизмов.

Финансирование: Фонд Else Kröner-Fresenius, Мюнхенский технический университет, Центр Гельмгольца в Мюнхене, Медицинский университет Инсбрука, Карлов университет в Праге, Министерство образования Чехии, Словацкое агентство грантов и развития, Словацкое научное и грантовое агентство.