Глицин в положении 236 в области нижнего шарнира человеческого IgG1 разграничивает эффекторные функции Fcγ-рецепторов и комплемента

Антитела класса IgG реализуют эффекторные функции, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз, посредством взаимодействия Fc-фрагмента с Fcγ-рецепторами, а комплементзависимую цитотоксичность — при связывании Fc-фрагмента IgG с C1q. В этом исследовании описана ключевая роль высококонсервативной пары глицинов в положениях 236–237 области нижнего шарнира человеческого IgG, включая отсутствие одного из них в IgG2. Мы выявили несколько вариантов изменений этой области, которые полностью устраняли или значительно снижали связывание с Fcγ-рецепторами и последующие эффекторные функции, опосредованные Fcγ-рецепторами, что было продемонстрировано с помощью поверхностного плазмонного резонанса, анализа антителозависимого клеточного фагоцитоза и анализа антителозависимой клеточной цитотоксичности. Несмотря на значительное перекрывание участков связывания Fcγ-рецепторов и C1q на Fc-фрагменте IgG, удаление G236 из IgG1 устраняло только эффекторные функции, опосредованные Fcγ-рецепторами, не влияя на связывание C1q или активацию комплемента. Некоторые мутации приводили лишь к остаточному связыванию с FcγRI с различной аффинностью; при этом способность активировать комплемент сохранялась или утрачивалась. Примечательно, что IgG2, который в естественных условиях связывается только с FcγRIIa, после введения G236 приобретал способность связываться с FcγRI и FcγRIIIa, что подчёркивает ключевое значение G236 для взаимодействия IgG с Fcγ-рецепторами. Эти мутантные варианты могут стать ценными инструментами для исследований Fcγ-рецепторов, а также для терапевтического применения, когда необходимы только комплемент-опосредованные функции без участия Fcγ-рецепторов.