Ингибирование карбоксилэстеразы 2 человека протостанами и их взаимодействие с ферментом: кинетика ингибирования и молекулярное моделирование

Карбоксилэстераза 2 (CES 2) играет ключевую роль в поддержании гомеостаза эндогенных веществ и метаболизме ксенобиотиков. Протостаны — основные компоненты растений рода частуха (Alisma), обладающие разнообразной фармакологической активностью. Несмотря на многочисленные исследования их фармакологических свойств, ингибирующее действие протостанов на CES 2 изучено мало. В настоящем исследовании впервые оценили ингибирующую активность набора протостанов (1–25) в отношении карбоксилэстеразы 2 человека, используя в качестве специфического флуоресцентного зонда 6,8-дихлор-9,9-диметил-7-оксо-7,9-дигидроакридин-2-илбензоат (DDAB). Соединения 1, 2, 7, 8, 12, 13, 18, 19 и 25 выраженно ингибировали CES 2. Для наиболее активных соединений 1, 7, 13 и 25 дополнительно изучили кинетику ингибирования; все четыре протостана оказались бесконкурентными ингибиторами CES 2 человека с константами ингибирования K от 0,89 до 2,83 мкМ. Кроме того, для анализа возможных взаимодействий этих протостанов с CES 2 применили молекулярный докинг и моделирование молекулярной динамики. Установлено, что аминокислотный остаток Gln422 играет ключевую роль в выраженном ингибировании CES 2 протостанами.