Генная сигнатура микроглии выявляет утрату гомеостатической микроглии, связанную с нейродегенерацией при болезни Альцгеймера

Нейровоспаление, опосредованное микроглией, участвует в патогенезе болезни Альцгеймера (БА). Хотя у стареющих мышей и мышей — моделей нейродегенеративных заболеваний отмечаются утрата гомеостатического фенотипа микроглии и активация микроглии, ассоциированной с заболеванием (DAM), связь этих фенотипов со степенью потери нейронов оставалась неясной. В этом исследовании методом РНК-секвенирования проанализировали микроглию, выделенную с помощью магнитно-активируемой сортировки клеток из трёх репрезентативных моделей нейродегенеративных заболеваний: AppNL-G-F/NL-G-F с амилоидной патологией, rTg4510 с тауопатией и SOD1G93A/G93A с заболеванием двигательных нейронов. Параллельно методом РНК-секвенирования исследовали особенности экспрессии генов в предклинье человека с ранними изменениями при БА (n = 11) и в контрольном мозге (n = 14). Выявлено значительное снижение экспрессии генов, характерных для гомеостатической микроглии, у микроглии мышей линий rTg4510 и SOD1G93A/G93A, тогда как экспрессия генов DAM была одинаково повышена во всех моделях. Снижение экспрессии генов гомеостатической микроглии коррелировало со степенью потери нейронов. В предклинье человека с ранней патологией при БА отмечалось снижение экспрессии генов, связанных со специфическими маркерами микроглии и олигодендроцитов, хотя экспрессия генов DAM не повышалась. Полученные результаты указывают на утрату гомеостатической функции микроглии по мере прогрессирования БА и других нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, анализ предклинья человека свидетельствует об утрате функций микроглии и олигодендроцитов, обусловленной ранней амилоидной патологией.