Чувствительное и специфичное выявление множественных видов рака и определение их локализации с помощью сигнатур метилирования в внеклеточной ДНК

Введение: Раннее выявление рака позволяет обнаруживать опухоли в период, когда исходы лучше, а лечение менее травматично. В этом проспективном исследовании «случай — контроль» (подисследование NCT02889978 и NCT03085888) оценивали возможности таргетного анализа метилирования циркулирующей внеклеточной ДНК (cfDNA) для выявления и локализации опухолей разных типов на всех стадиях при высокой специфичности.

Методы: 6689 участников [2482 с раком (более 50 видов рака), 4207 без рака] разделили на обучающую и валидационную выборки. Плазменную cfDNA подвергали бисульфитному секвенированию с таргетированием панели из более чем 100 000 информативных участков метилирования. Был разработан и валидирован классификатор для выявления рака и определения ткани происхождения.

Результаты: Показатели в обучающей и валидационной выборках были сопоставимы. В валидационной выборке специфичность составила 99,3% [95% доверительный интервал (ДИ): 98,3%–99,8%; частота ложноположительных результатов 0,7%]. Чувствительность для стадий I–III составила 67,3% (ДИ: 60,7%–73,3%) для заранее заданной группы из 12 видов рака (анальный канал, мочевой пузырь, ободочная/прямая кишка, пищевод, опухоли головы и шеи, печень/желчные протоки, легкое, лимфома, яичник, поджелудочная железа, плазмоклеточная неоплазия, желудок), на которые приходится примерно 63% ежегодных смертей от рака в США, и 43,9% (ДИ: 39,4%–48,5%) для всех видов рака. Выявляемость увеличивалась по мере роста стадии: для заранее заданных видов рака чувствительность составила 39% (ДИ: 27%–52%) на стадии I, 69% (ДИ: 56%–80%) на стадии II, 83% (ДИ: 75%–90%) на стадии III и 92% (ДИ: 86%–96%) на стадии IV. Для всех видов рака чувствительность составила 18% (ДИ: 13%–25%) на стадии I, 43% (ДИ: 35%–51%) на стадии II, 81% (ДИ: 73%–87%) на стадии III и 93% (ДИ: 87%–96%) на стадии IV. Ткань происхождения была предсказана у 96% образцов с опухолевым сигналом; из них локализация была определена верно в 93% случаев.

Выводы: Секвенирование cfDNA с использованием информативных паттернов метилирования выявляло более 50 видов рака на разных стадиях. Учитывая потенциальную ценность раннего выявления при смертельных злокачественных новообразованиях, дальнейшая оценка этого теста в проспективных популяционных исследованиях обоснована.