Высокочувствительное и высокоспецифичное выявление и локализация множественных видов рака с использованием метильных сигнатур в бесклеточной ДНК

Введение: Раннее выявление рака может позволить диагностировать опухоли в тот период, когда исходы лучше, а лечение менее травматично.

Методы: В этом проспективном подисследовании случай–контроль (NCT02889978 и NCT03085888) оценивали возможности таргетного анализа метилирования циркулирующей бесклеточной ДНК (cfDNA) для выявления и локализации нескольких типов рака на всех стадиях при высокой специфичности. В исследование включили 6689 участников [2482 с раком (>50 типов рака), 4207 без рака], которых разделили на обучающую и валидационную выборки. Плазменную cfDNA подвергали бисульфитному секвенированию с таргетированием панели из более чем 100 000 информативных регионов метилирования. Для выявления рака и определения ткани происхождения (TOO) разработали и валидировали классификатор.

Результаты: Показатели в обучающей и валидационной выборках были сопоставимы. В валидационной выборке специфичность составила 99,3% [95% доверительный интервал (ДИ): 98,3–99,8%; частота ложноположительных результатов 0,7%]. Чувствительность для стадий I–III составила 67,3% (ДИ: 60,7–73,3%) для заранее определенной группы из 12 типов рака (анус, мочевой пузырь, ободочная кишка/прямая кишка, пищевод, опухоли головы и шеи, печень/желчные протоки, легкие, лимфома, яичник, поджелудочная железа, плазмоклеточное новообразование, желудок), на которые приходится примерно 63% смертей от рака в США ежегодно, и 43,9% (ДИ: 39,4–48,5%) для всех типов рака. Выявляемость повышалась по мере увеличения стадии: для заранее определенных типов рака чувствительность составила 39% (ДИ: 27–52%) на стадии I, 69% (ДИ: 56–80%) на стадии II, 83% (ДИ: 75–90%) на стадии III и 92% (ДИ: 86–96%) на стадии IV. Для всех типов рака чувствительность составила 18% (ДИ: 13–25%) на стадии I, 43% (ДИ: 35–51%) на стадии II, 81% (ДИ: 73–87%) на стадии III и 93% (ДИ: 87–96%) на стадии IV. Ткань происхождения была предсказана в 96% образцов с опухолевым сигналом; из них локализация TOO была верно определена в 93% случаев.

Выводы: Секвенирование cfDNA с использованием информативных паттернов метилирования позволило выявлять более 50 типов рака на разных стадиях. Учитывая потенциальную ценность раннего выявления при смертельно опасных злокачественных новообразованиях, дальнейшая оценка этого теста в проспективных популяционных исследованиях обоснована.