Молекулярные особенности подтипов фибробластов, ассоциированных с раком, и их значение для канцерогенеза, прогноза и резистентности к иммунотерапии

Цель: Фибробласты, ассоциированные с раком (CAFs), — важный компонент опухолевого микроокружения, однако их молекулярные характеристики и клиническая значимость систематически изучены недостаточно. Здесь мы стремились сравнить CAFs при разных типах рака, чтобы выявить ключевые молекулярные пути, активируемые в подтипах CAFs и, возможно, влияющие на клинический исход, прогрессирование болезни и резистентность к иммунотерапии.

Экспериментальный дизайн: Мы провели интегрированный анализ CAFs при меланоме, плоскоклеточном раке головы и шеи и раке лёгкого и определили молекулярные характеристики, которые избирательно активны в каждом подтипе CAFs. Были выявлены генетические сигнатуры отдельных подтипов CAFs, которые использовали для изучения связи их представленности с клиническим исходом и резистентностью к иммунотерапии.

Результаты: Мы идентифицировали шесть подтипов CAFs (pan-CAF), общих для разных типов рака, и раскрыли их молекулярные особенности и генетические пути, отличающие их друг от друга. Интересно, что эти подтипы CAFs экспрессируют различные иммуносупрессивные факторы, такие как CXCL12 и CXCL14, а также фактор IL6, стимулирующий стволовые клетки. Кроме того, мы выявили новые транскрипционные драйверы (MEF2C, TWIST1, NR1H3, RELB и FOXM1), ключевые для гетерогенности CAFs. Более того, мы показали, что подтипы CAFs ассоциированы с различными клиническими исходами, и выявили ключевые молекулярные пути, которые могут активировать или подавлять прогрессирование рака либо участвовать в резистентности к иммунотерапии анти-PD1 или анти-PD-L1.

Выводы: Наше исследование выявляет молекулярные особенности подтипов CAFs, общих для нескольких типов рака, указывает на типы опухолей, которые могут выиграть от терапии, нацеленной на подтипы CAFs, и определяет конкретные подтипы CAFs, связанные с резистентностью к иммунотерапии.