Селективность JAK и значение для клинического ингибирования фармакодинамической передачи сигналов цитокинов препаратами филготиниб, упадацитиниб, тофацитиниб и барицитиниб

Цель: Ингибиторы янус-киназ (JAK) эффективны при ревматоидном артрите (РА), однако частота нежелательных явлений, по имеющимся данным, различается, что может быть связано с разной селективностью к представителям семейства JAK. Филготиниб сравнивали с барицитинибом, тофацитинибом и упадацитинибом, чтобы выяснить фармакологические механизмы, лежащие в основе его клинической эффективности и безопасности.

Методы: Ингибирование ингибиторами JAK фосфорилирования белков — переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (pSTAT) — in vitro оценивали методом проточной цитометрии в мононуклеарных клетках периферической крови и цельной крови здоровых доноров и пациентов с РА после стимуляции цитокинами различных сигнальных путей JAK/STAT. В иммунных клетках при клинических концентрациях препаратов в плазме рассчитывали среднее за сутки подавление pSTAT и время, в течение которого ингибирование превышало 50%. Переносимость этих показателей на клинические условия оценивали в анализах со стимуляцией ex vivo у здоровых добровольцев в исследовании фазы 1.

Результаты: Эффективность ингибиторов JAK зависела от цитокинового стимула, показателя pSTAT и типа клеток. Пути, зависимые от JAK1 (интерферон-α/pSTAT5, интерлейкин-6/pSTAT1), относились к наиболее чувствительным к ингибированию всеми препаратами в образцах крови здоровых лиц и пациентов с РА; при этом филготиниб обладал наибольшей селективностью в отношении путей JAK1. Расчётное среднее за сутки подавление мишенных сигналов интерферона-α/pSTAT5 и интерлейкина-6/pSTAT1 при приёме филготиниба в дозе 200 мг 1 раз в сутки было сопоставимо с таковым при приёме тофацитиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки, упадацитиниба в дозе 15 мг 1 раз в сутки и барицитиниба в дозе 4 мг 1 раз в сутки. При этом для путей, зависимых от JAK2 и JAK3, включая пути интерлейкинов-2, -15 и -4 (JAK1/JAK3), интерферона-γ (JAK1/JAK2), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, интерлейкинов-12 и -23 (JAK2/тирозинкиназа 2), а также гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (JAK2/JAK2), среднее за сутки подавление было наименьшим. Фармакодинамические данные, полученные ex vivo у здоровых добровольцев в исследовании фазы 1, подтвердили клиническую селективность филготиниба в отношении JAK1.

Выводы: Филготиниб ингибировал передачу сигналов, опосредованную JAK1, аналогично другим ингибиторам JAK, но слабее подавлял пути, зависимые от JAK2 и JAK3. Это обеспечивает механистическое обоснование предположительно отличающегося профиля его эффективности и безопасности.