Дисфункция лизосом как причина нейродегенеративных заболеваний: уроки лобно-височной деменции и бокового амиотрофического склероза

Лобно-височная деменция (ЛВД) и боковой амиотрофический склероз (БАС) — смертельные нейродегенеративные заболевания, которые, как считается, образуют клинический и патоморфологический спектр. Их связывают общие генетические причины, например экспансии гексануклеотидных повторов C9orf72, и общие особенности нейропатологии, в частности включения убиквитинированных неправильно свернутых белков в центральной нервной системе, например белка TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). Кроме того, некоторые гены, мутации в которых приводят к ЛВД или БАС, кодируют белки, локализованные в лизосомах или регулирующие функции эндосомно-лизосомной системы, включая слияние лизосом, транспорт внутриклеточного груза, закисление лизосом, аутофагию и активность TFEB. В этом обзоре обобщены данные о том, что дисфункция лизосом, обусловленная генетическими мутациями (например, в C9orf72, GRN, MAPT, TMEM106B) или токсическим усилением функции (например, агрегацией TDP-43 или тау), — важный механизм патогенеза ЛВД и БАС. Необходимы дальнейшие исследования нормальных функций многих из этих белков: они помогут выяснить механизмы развития дисфункции лизосом при ЛВД и БАС. Мутации или полиморфизмы генов, кодирующих белки, важные для функционирования эндосомно-лизосомной системы, встречаются и при других возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера (например, при изменениях APOE, PSEN1, APP) и болезнь Паркинсона (например, при изменениях GBA, LRRK2, ATP13A2). Более полное понимание общих и отличительных особенностей дисфункции лизосом при нейродегенеративных заболеваниях поможет разработать методы лечения этих тяжелых болезней.