Влияние полиморфизмов генов FSHR и FSHB на ответ яичников: проспективное многоцентровое многонациональное исследование в Европе и Азии

Вопрос исследования: Влияет ли наличие однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена рецептора ФСГ (FSHR) и/или гена, кодирующего β-субъединицу ФСГ (FSHB), на ответ яичников у женщин с прогнозируемым нормальным ответом, получающих рекомбинантный ФСГ (рФСГ)?

Краткий ответ: Наличие SNP гена FSHR (rs6165, rs6166, rs1394205) статистически значимо влияет на ответ яичников, однако у женщин с прогнозируемым нормальным ответом, получающих фиксированную дозу 150 МЕ рФСГ, это влияние имеет минимальное клиническое значение.

Что уже известно: Маркеры овариального резерва стали важным достижением в прогнозировании ответа на стимуляцию яичников. Однако у значительной доли пациенток ответ яичников оказывается непропорционально низким по сравнению с фактическим овариальным резервом. Фармакогенетические исследования продемонстрировали связь между генотипированием FSHR или FSHB и ответом на препарат, что указывает на возможное влияние индивидуальной генетической вариабельности на стимуляцию яичников. Тем не менее результаты этих исследований противоречивы, поскольку в них включали пациенток с различным овариальным резервом, использовали разные начальные дозы гонадотропинов и допускали коррекцию дозы во время лечения. Это подчёркивает необходимость проведения хорошо контролируемого проспективного исследования в однородной популяции при использовании одинакового фиксированного протокола.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: Проведено многоцентровое многонациональное проспективное исследование с участием 368 пациенток из Вьетнама, Бельгии и Испании (168 из Европы и 200 из Азии) в период с ноября 2016 года по июнь 2019 года. Всем пациенткам проводили стимуляцию яичников с последующим извлечением ооцитов по протоколу с антагонистом и фиксированной ежедневной дозой 150 МЕ рФСГ до введения триггера. Образцы крови брали и выделяли ДНК до извлечения ооцитов, после чего выполняли генотипирование четырёх SNP генов FSHR (rs6165, rs6166, rs1394205) и FSHB (rs10835638).

Участницы, материалы, условия и методы: В исследование включали женщин младше 38 лет с прогнозируемым нормальным ответом, которым проводили первый или второй цикл стимуляции яичников. Сотрудники лаборатории и практикующие врачи не были осведомлены соответственно о клинических результатах и результатах генотипирования. Между носительницами различных генотипов SNP генов FSHR и FSHB сравнивали частоту гипоответа, число извлечённых ооцитов, фолликулярный индекс выхода (FORT) и фолликуло-ооцитарный индекс (FOI).

Основные результаты и роль случайных факторов: Частота гомозиготности по минорному аллелю для SNP гена FSHR составила: rs6166 (генотип G/G) — 15,8%, rs6165 (генотип G/G) — 34,8% и rs1394205 (генотип A/A) — 14,1%; между женщинами европеоидной и азиатской рас эти показатели значимо различались (P < 0,001). Вариант FSHB rs10835638 (c.-211 G>T) встречался крайне редко (0,5%). Анализ генетических моделей показал, что наличие аллеля G варианта FSHR rs6166 связано с меньшим числом извлечённых ооцитов по сравнению с генотипом A/A (13,54 ± 0,46 против 14,81 ± 0,61; расчётная разница средних (EMD) −1,47; 95% ДИ от −2,82 до −0,11). При наличии аллеля A варианта FSHR rs1394205 число извлечённых ооцитов также было значимо меньше, чем при генотипе G/G (13,33 ± 0,41 против 15,06 ± 0,68; EMD −1,69; 95% ДИ от −3,06 до −0,31). Частота гипоответа была значимо выше у пациенток с генотипом A/G варианта FSHR rs6166 (55,9%; n = 57), чем у пациенток с генотипом A/A (28,4%; n = 29); скорректированное отношение шансов составило 1,87 (95% ДИ 1,08–3,24). Значимых различий по FORT между генотипами вариантов FSHR rs6166, rs6165 и rs1394205 не выявлено. Наличие аллеля G варианта FSHR rs6166 было связано с более низким FOI по сравнению с генотипом A/A (EMD −13,47; 95% ДИ от −22,69 до −4,24). Для варианта FSHR rs6165 более низкий FOI отмечен при генотипе A/G (79,75 ± 3,35) по сравнению с генотипом A/A (92,08 ± 6,23); EMD составила −13,81 (95% ДИ от −25,41 до −2,21).

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: Исследование проведено среди относительно молодых женщин с нормальным овариальным резервом, чтобы устранить искажения, связанные с возрастным снижением фертильности; поэтому результаты следует с осторожностью переносить на более старших пациенток. Кроме того, анализ варианта FSHB rs10835638 не выполняли из-за крайне низкой частоты генотипа T/T (n = 2).

Более широкие последствия результатов: С учётом минимального клинического влияния полученной информации на данную популяцию генотипирование SNP FSHR rs6165, rs6166, rs1394205 и SNP FSHB rs10835638 перед началом стимуляции яичников рФСГ у женщин с прогнозируемым нормальным ответом не следует рекомендовать. В дальнейших исследованиях целесообразно изучать другие популяции и другие гены, связанные с фолликулогенезом или стероидогенезом.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Исследование поддержано неограниченным грантом Merck Sharp & Dohme (MSD). N.P.P. сообщает о грантах и/или личных выплатах от MSD, Merck Serono, Roche Diagnostics, Ferring International, Besins Healthcare, Gedeon Richter, Theramex и Institut Biochimique SA (IBSA). N.L.V. и M.T.H. сообщают о получении консультационных и конференционных выплат от Merck, Ferring и MSD, не связанных с представленной работой. P.D. получал гонорары за лекции и/или исследовательские гранты от MSD, Ferring International и Merck. D.S. сообщает о грантах и/или личных выплатах от MSD, Ferring International, Merck Serono, Cook и Gedeon Richter. A.R.N., B.A.M., C.S., J.M., L.H.L., P.Q.M.M., H.T. и S.G. сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Регистрационный номер исследования: NCT03007043.