Снижение овариального резерва, связанное с FMR1: уменьшение числа получаемых ооцитов без снижения плоидности эмбрионов

Цель: Определить, отражает ли сниженный овариальный резерв у носителей премутации FMR1 исключительно количественный дефицит или также связан с нарушением хромосомной компетентности эмбрионов, включая риск анеуплоидии.

Дизайн: Носителей премутации FMR1 выявляли по базе данных клиники. Затем проводили ретроспективное когортное исследование с использованием двух аналитических моделей: (1) анализ подкогорты носителей, которым выполняли преимплантационное генетическое тестирование (PGT), с оценкой маркеров овариального резерва и плоидности эмбрионов при разных вариантах PGT; (2) анализ сопоставленной когорты в соотношении 1:1, включавшей циклы PGT-A у носителей премутации FMR1 (n=33) и у лиц без премутации (n=33), сопоставленных по возрасту, ИМТ и числу полученных ооцитов.

Место проведения: Один частный центр ЭКО, аффилированный с академическим учреждением; январь 2014 года — декабрь 2023 года.

Участники: В когорту носителей вошли 173 свежих цикла ЭКО/ИКСИ у носителей премутации FMR1; в 142 циклах выполняли PGT (PGT-A и/или PGT-M), они составили подкогорту PGT. Для анализа сопоставленной когорты 33 цикла PGT-A у носителей сопоставили в соотношении 1:1 с 33 контрольными циклами, выбранными из 5376 циклов PGT-A у лиц без премутации.

Изучаемый фактор: Носительство премутации FMR1.

Основные оцениваемые исходы: Количественные показатели: АМГ, число полученных ооцитов, число зрелых ооцитов, число нормально оплодотворившихся ооцитов и число пригодных для использования бластоцист. Первичным исходом, отражающим компетентность эмбрионов, была эуплоидия в расчёте на каждый биопсированный эмбрион — отношение частот событий по Пуассону с логарифмическим смещением по числу биопсированных эмбрионов — в циклах только PGT-A; вторичными исходами были доля циклов как минимум с одним эуплоидным эмбрионом и доля циклов, в которых все эмбрионы были анеуплоидными.

Результаты: У носителей были ниже количественные показатели овариального резерва и ранних эмбриологических исходов — АМГ, число полученных и зрелых ооцитов, число оплодотворений и пригодных для использования бластоцист. В подгруппе с доступными данными о длине повтора CGG выявлялась градуальная описательная связь этих показателей с длиной повтора, наиболее заметная для АМГ и числа полученных и зрелых ооцитов. Из 173 циклов у носителей в 142 выполняли PGT; как минимум одну бластоцисту биопсировали в 124 циклах. В подкогорте PGT у носителей вероятность получить как минимум один эуплоидный эмбрион была ниже с увеличением возраста матери и при совместном тестировании PGT-A+M по сравнению с циклами PGT-A; независимой связи с АМГ или ИМТ не выявлено. Доля пригодных для использования бластоцист в расчёте на ооцит не зависела от варианта PGT, возраста или ИМТ; для АМГ отмечалась тенденция (p=0,07). В сопоставленной когорте как минимум один эуплоидный эмбрион был получен в 84,8% циклов у носителей и в 75,8% циклов в контрольной группе; распределение по трём категориям результатов биопсии между группами не различалось (p=0,67). Регрессия Пуассона также не выявила значимых различий в частоте эуплоидии на эмбрион: отношение частот 1,01; 95% ДИ 0,82–1,25; p=0,91. Анализ чувствительности с обратным взвешиванием по вероятности назначения лечения (IPTW) дал сопоставимые результаты: отношение частот 0,996; 95% ДИ 0,83–1,19.

Выводы: У носителей премутации FMR1 отмечается количественное снижение овариального резерва и ухудшение ранних эмбриологических показателей, однако после достижения бластоцистой стадии и выполнения биопсии нарушения плоидности эмбрионов не выявляются. Несмотря на меньшее число полученных ооцитов, риск эуплоидии в расчёте на эмбрион у носителей сопоставим с таковым у лиц без премутации, сопоставленных по возрасту, ИМТ и числу ооцитов. Эти результаты относятся только к клинически выявленным носителям премутации, которым можно было выполнить PGT-A, и к плоидности биопсированных бластоцист; их не следует распространять на носителей, не проходивших скрининг, сниженный овариальный резерв другой этиологии или нехромосомные аспекты компетентности эмбрионов.