Претерапия лютеиновым эстрадиолом для программирования циклов с антагонистом по сравнению с отсутствием претерапии у женщин старшего репродуктивного возраста, получающих стимуляцию корифоллитропином альфа: рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности

Вопрос исследования: Обеспечивает ли претерапия лютеиновым эстрадиолом (E2) сходное число полученных ооцитов по сравнению с отсутствием претерапии у женщин старшего репродуктивного возраста, получающих стимуляцию корифоллитропином альфа в протоколе с антагонистом?

Краткий ответ: Программирование циклов с антагонистом с помощью лютеинового E2 обеспечивало сходное число полученных ооцитов по сравнению с отсутствием претерапии у женщин в возрасте 38–42 лет.

Что уже известно: Претерапия лютеиновым E2 при программировании циклов с антагонистом является ценным инструментом для более удобной организации процедуры ЭКО и безопасна; её влияние на исходы цикла не установлено. Однако в зависимости от популяции пациентов наблюдалось различное влияние на число полученных ооцитов. У женщин старшего репродуктивного возраста число фолликулов, способных к рекрутированию, обычно уменьшается, а размеры фолликулов становятся более неоднородными. При этом остаётся неясным, может ли претерапия эстрадиолом изменять число полученных ооцитов за счёт отрицательной обратной связи, влияющей на межцикловое повышение уровня ФСГ.

Дизайн исследования, размер выборки, продолжительность: Это открытое рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности проводилось с 2016 по 2022 год с использованием централизованной компьютерной рандомизации и скрытого распределения. В исследование включили 324 женщины в возрасте 38–42 лет, проходившие лечение методом ЭКО. Первичной конечной точкой было общее число полученных ооцитов. Статистический анализ проводили при одностороннем уровне α 2,5% и 95% доверительном интервале (ДИ); претерапию E2 считали не менее эффективной, если значение P составляло <0,025, а нижняя граница ДИ находилась в пределах двух ооцитов по сравнению с отсутствием претерапии. Вторичными конечными точками были продолжительность стимуляции и суммарная доза рекомбинантного ФСГ, частота отмены цикла, доля пункций фолликулов в рабочие дни, общее число ооцитов на стадии метафазы II и полученных эмбрионов, частота живорождения после переноса свежего эмбриона и кумулятивная частота живорождения.

Участники, материалы, условия проведения, методы: В это многоцентровое исследование включали женщин с регулярным менструальным циклом, массой тела >50 кг, индексом массы тела <32 и 1-м или 2-м циклом ЭКО. Согласно результатам рандомизации, микронизированный эстрадиол в дозе 2 мг 2 раза в сутки начинали принимать на 20–24-й день цикла и продолжали до среды после начала менструации, после чего в пятницу вводили корифоллитропин альфа; стимуляцию начинали в 1-й день (S1). У пациенток без претерапии корифоллитропин альфа вводили на 1–3-й день естественного цикла. Антагонист ГнРГ начинали вводить на 6-й день стимуляции, а дополнительный ФСГ — на 8-й день.

Основные результаты и роль случайности: Исходные характеристики пациенток, рандомизированных в группы претерапии E2 (n = 164) и без претерапии (n = 160), были сходными (популяция ITT). Лечение начали 291 пациентка (популяция PP): 147 в группе претерапии E2, где среднее [СО] число дней претерапии составило 9,8 [2,6], и 144 в группе без претерапии. Несмотря на старший репродуктивный возраст, число полученных ооцитов в обеих группах варьировало от 0 до 29; медиана составила 6 ооцитов, что соответствовало среднему уровню АМГ выше 1,2 нг/мл. Не меньшая эффективность претерапии E2 была продемонстрирована: средняя разница составила −0,1 ооцита, 95% ДИ [−1,5; 1,3], P = 0,004 в популяции PP и −0,44 ооцита, 95% ДИ [−1,84; 0,97], P = 0,014 в популяции ITT. У пациенток, получавших претерапию E2, пункцию фолликулов чаще проводили в рабочие дни (91,9 против 74,2%; P < 0,001). Среди пациенток, которым выполнили пункцию, продолжительность стимуляции была статистически значимо больше в группе претерапии E2, чем в группе без претерапии (11,7 [1,7] против 10,8 [1,8] дня; P < 0,001), как и дополнительная доза ФСГ сверх введённого корифоллитропина альфа (1040 [548] против 778 [504] МЕ; P < 0,001). Статистически значимых различий между группами по числу полученных ооцитов (8,4 [6,1] против 9,1 [6,0]), ооцитов на стадии метафазы II (7 [5,5] против 7,3 [5,2]) и полученных эмбрионов (5 [4,6] против 5,2 [4,2]) не выявлено. Частота живорождения после переноса свежего эмбриона (16,2 против 18,5%) и кумулятивная частота живорождения на пациентку (17,7 против 22,9%) в обеих группах была сходной. В популяции PP 31,6% пациенток соответствовали критериям 4-й группы классификации Poseidon (АМГ <1,2 нг/мл и/или число антральных фолликулов <5). В этой подгруппе, напротив, у пациенток, получавших претерапию E2, число полученных ооцитов было статистически значимо выше, чем у пациенток без претерапии (5,1 [3,8] против 3,4 [2,7] соответственно; средняя разница +1,7 ооцита, 95% ДИ [0,2; 3,2], P = 0,022), однако кумулятивная частота живорождения на пациентку значимо не различалась (15,7 против 7,3% соответственно).

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: У женщин старше 38 лет, получавших стимуляцию, наблюдался широкий диапазон числа полученных ооцитов, что указывает на неодинаковую степень старения яичников в обеих группах. Претерапия E2, вероятно, в большей степени увеличивает число полученных ооцитов на стадии старения яичников, характеризующейся асинхронным развитием уменьшенной когорты фолликулов. Ещё одним ограничением был небольшой размер выборки при анализе подгруппы пациенток с уровнем АМГ <1,2 нг/мл. Наконец, отсутствие плацебо для претерапии также могло привести к систематической ошибке.

Более широкие последствия результатов: Программирование циклов с антагонистом с помощью лютеинового E2 представляется полезным инструментом для более удобного планирования пункции фолликулов в рабочие дни у женщин старшего репродуктивного возраста. Однако потенциальная польза претерапии в отношении числа полученных ооцитов требует подтверждения в более крупной популяции пациенток с признаками сниженного овариального резерва, соответствующими 4-й группе классификации Poseidon.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Исследование финансировалось за счёт гранта MSD (Organon, Франция). I.C., S.D., B.B., X.M., S.G. и C.J. заявили об отсутствии конфликта интересов, связанного с этим исследованием. I.C.D. заявила о получении гонораров за выступления от Merck KGaA, Gedeon Richter, MSD (Organon, Франция), Ferring, Theramex и IBSA, а также об участии в консультативном совете Merck KGaA. Кроме того, I.C.D. заявила о получении консультационных гонораров и компенсаций расходов на поездки и участие в конференциях от Merck KGaA. N.M. заявила о грантах, перечисленных её учреждению, от MSD (Organon, Франция); консультационных гонорарах от MSD (Organon, Франция), Ferring и Merck KGaA; гонорарах от Merck KGaA, General Electrics, Genevrier (IBSA Pharma) и Theramex; компенсациях расходов на поездки и участие в конференциях от Theramex, Merck KGaG и Gedeon Richter; а также об оборудовании, предоставленном её учреждению компанией Goodlife Pharma. N.C. заявила о грантах от IBSA Pharma, Merck KGaA, Ferring и Gedeon Richter; компенсациях расходов на поездки и участие в конференциях от IBSA Pharma, Merck KGaG, MSD (Organon, Франция), Gedeon Richter и Theramex; а также об участии в консультативном совете Merck KGaA. A.G.L. заявила о получении гонораров за выступления от Merck KGaA, Gedeon Richter, MSD (Organon, Франция), Ferring, Theramex и IBSA.

Регистрационный номер исследования: ClinicalTrials.gov NCT02884245.

Дата регистрации исследования: 29 августа 2016 года.

Дата включения первой пациентки: 4 ноября 2016 года.