Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика одновременного многократного применения кагрилинтида с семаглутидом в дозе 2,4 мг для контроля массы тела: рандомизированное контролируемое исследование фазы 1b

Введение: Кагрилинтид — аналог амилина длительного действия, а семаглутид в дозе 2,4 мг — аналог глюкагоноподобного пептида-1; оба препарата изучаются как варианты для снижения массы тела. Целью было оценить безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику этой комбинации.

Методы: В рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 1b с несколькими последовательными повышающимися дозами включали здоровых лиц 18–55 лет с индексом массы тела 27,0–39,9 кг/м2, набранных в одном центре в США. В исследование вошли шесть последовательных перекрывающихся когорт; в каждой когорте участники были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения кагрилинтида подкожно 1 раз в неделю (0,16; 0,30; 0,60; 1,2; 2,4 или 4,5 мг) либо соответствующего плацебо в комбинации с семаглутидом 2,4 мг подкожно 1 раз в неделю без вмешательств по образу жизни. В каждой когорте дозы кагрилинтида и семаглутида совместно повышали с 4-недельными интервалами до целевой дозы в течение 16 недель, затем участники получали лечение в целевой дозе 4 недели и наблюдались еще 5 недель. Участники, исследователи и спонсор не знали о распределении по группам. Первичной конечной точкой было число нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, от исходного уровня до окончания наблюдения. Вторичные фармакокинетические конечные точки, оценивавшиеся от дня последней дозы (19-я неделя) до конца лечения (20-я неделя), включали площадь под кривой концентрация-время в плазме от 0 до 168 ч (AUC) и максимальную концентрацию [C] кагрилинтида и семаглутида; поисковые фармакокинетические конечные точки включали период полувыведения, время до достижения Cmax, плазменный клиренс и объем распределения кагрилинтида и семаглутида; поисковые фармакодинамические конечные точки — изменение массы тела, показателей гликемии и гормонов. Оценку безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики проводили у всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT03600480, и завершено.

Результаты: С 25 июля 2018 г. по 17 декабря 2019 г. были отобраны 285 человек, 96 были рандомизированы для получения кагрилинтида (группа 0,16–2,4 мг n=12; группа 4,5 мг n=11) или плацебо (n=24) в комбинации с семаглутидом 2,4 мг; 95 человек получили лечение (один пациент в группе кагрилинтида 0,60 мг лечение не получал) и были включены в наборы для анализа безопасности и полного анализа. Средний возраст составил 40,6 года (SD 9,2), 56 (59%) из 95 участников были мужчинами, 51 (54%) — чернокожими или афроамериканцами. Из 566 нежелательных явлений, зарегистрированных у 92 участников (69 [97%] из 71 участника, получавшего кагрилинтид 0,16–4,5 мг, и 23 [96%] из 24 участников плацебо), 207 (37%) касались желудочно-кишечных расстройств. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести, а доля участников с хотя бы одним нежелательным явлением была сходной во всех группах лечения. Экспозиция возрастала пропорционально дозе кагрилинтида и не влияла на экспозицию семаглутида или его элиминацию. Для кагрилинтида в дозе 0,16–4,5 мг AUC составляла от 926 до 24 271 нмоль × ч/л, а C — от 6,14 до 170 нмоль/л. Для семаглутида в дозе 2,4 мг AUC составляла от 12 757 до 15 305 нмоль × ч/л, а C — от 96,4 до 120 нмоль/л. Период полувыведения кагрилинтида в дозе 0,16–4,5 мг составлял 159–195 ч, медиана tmax — 24–72 ч. Период полувыведения семаглутида 2,4 мг составлял 145–165 ч, медиана tmax — 12–24 ч. Плазменный клиренс и объем распределения как кагрилинтида, так и семаглутида были сходными во всех группах лечения. На 20-й неделе среднее процентное снижение массы тела было больше при применении кагрилинтида 1,2 и 2,4 мг, чем плацебо (15,7% [SE 1,6] при кагрилинтиде 1,2 мг и 17,1% [1,5] при кагрилинтиде 2,4 мг против 9,8% [1,2] в объединенных группах плацебо 1–5; расчетная разница лечения -6,0% [95% ДИ от -9,9 до -2,0] для кагрилинтида 1,2 мг и -7,4% [от -11,2 до -3,5] для кагрилинтида 2,4 мг по сравнению с объединенным плацебо), а также при применении кагрилинтида 4,5 мг по сравнению с соответствующим плацебо (15,4% [1,3] против 8,0% [2,2]; расчетная разница лечения -7,4% [от -12,8 до -2,1]), во всех случаях в комбинации с семаглутидом 2,4 мг. Показатели гликемии улучшились во всех группах лечения независимо от дозы кагрилинтида. Изменения гормонального профиля были сходными во всех группах лечения.

Выводы: Сопутствующее применение кагрилинтида и семаглутида 2,4 мг хорошо переносилось и имело приемлемый профиль безопасности. Для полной оценки эффективности и безопасности этой комбинации необходимы более крупные и длительные исследования.