Высокий уровень мочевой кислоты вызывает накопление жира в печени через сигнальный путь АФК/JNK/AP-1

Мочевая кислота — конечный метаболит, образующийся при окислении пуриновых соединений. Убедительные данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи между гиперурикемией (ГУ) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Однако механизмы этой взаимосвязи остаются неясными. В настоящем исследовании с помощью технологии кластерных регулярно расположенных коротких палиндромных повторов (CRISPR)-Cas9 была создана мышиная модель с нокаутом уратоксидазы (Uox-KO). Для изучения взаимосвязи между ГУ и НАЖБП клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека HepG2 культивировали в среде с высоким содержанием мочевой кислоты. In vivo у мышей Uox-KO спонтанно развивались гиперурикемия и нарушения липидного обмена, сопровождавшиеся патологическим накоплением жира в печени. Гиперурикемия активировала c-Jun N-концевую киназу (JNK) in vivo и in vitro. Кроме того, подавление активации JNK специфическим ингибитором JNK SP600125 уменьшало вызванное гиперурикемией накопление жира и экспрессию генов липогенеза. Повышение экспрессии липогенных ферментов — синтазы жирных кислот и ацетил-КоА-карбоксилазы 1 — происходило вследствие активации JNK и блокировалось ингибитором JNK SP600125. Гиперурикемия активировала AP-1 и усиливала экспрессию генов липогенеза посредством активации JNK. Кроме того, гиперурикемия вызывала дисфункцию митохондрий и образование активных форм кислорода (АФК). Предварительная обработка N-ацетил-L-цистеином, антиоксидантом, ослабляла активацию JNK и стеатоз печени, вызванные гиперурикемией. Эти данные свидетельствуют о том, что сигнальный путь АФК/JNK/AP-1 играет важную роль в опосредованном гиперурикемией накоплении жира в печени. Гиперурикемия и неалкогольная жировая болезнь печени представляют собой глобальные проблемы общественного здравоохранения и тесно связаны с метаболическим синдромом. В настоящем исследовании показано, что мочевая кислота вызывает накопление жира в печени через путь АФК/JNK/AP-1. Полученные результаты выявляют новый механизм патогенеза НАЖБП и потенциальные терапевтические стратегии лечения НАЖБП, индуцированной гиперурикемией. НОВОЕ И ВАЖНОЕ