Активация рецепторов GIP обеспечивает независимое от снижения массы тела повышение чувствительности к инсулину под действием тирзепатида у мышей с ожирением

Тирзепатид (LY3298176), двойной агонист рецепторов GIP и ГПП-1 (GLP-1R), обеспечивал более эффективный гликемический контроль и более выраженное снижение массы тела по сравнению с агонией GLP-1R у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Однако механизм повышения эффективности тирзепатида и вклад агонии рецепторов GIP (GIPR) изучены недостаточно. Мы показали, что тирзепатид эффективно повышает чувствительность к инсулину: у мышей с ожирением он улучшал её в большей степени, чем агония GLP-1R. Чтобы определить вклад агонии GIPR, мы сравнили действие тирзепатида у мышей с ожирением дикого типа и мышей без Glp-1r. В отсутствие снижения массы тела, обусловленного активацией GLP-1R, тирзепатид повышал чувствительность к инсулину за счёт усиления утилизации глюкозы белой жировой тканью. Это наблюдение подтверждалось тем, что длительно действующий агонист GIPR (LAGIPRA) повышал чувствительность к инсулину, усиливая утилизацию глюкозы в белой жировой ткани. Примечательно, что повышение чувствительности к инсулину под действием тирзепатида и LAGIPRA сопровождалось снижением концентрации в крови аминокислот с разветвлённой цепью и кетокислот. Повышение чувствительности к инсулину также сопровождалось повышением экспрессии в коричневой жировой ткани генов, связанных с катаболизмом глюкозы, липидов и аминокислот с разветвлённой цепью. Таким образом, тирзепатид повышал чувствительность к инсулину как зависимым, так и независимым от снижения массы тела образом. Эти результаты показывают, что агония GIPR вносит вклад в терапевтический профиль двойной агонии рецепторов и позволяют понять механизмы клинической эффективности тирзепатида.