Направленная деградация белков: перспективный подход к воздействию на белки, считавшиеся недоступными для лекарственной терапии

Гомеостаз белков, или протеостаз, необходим для поддержания сбалансированной и нормальной внутриклеточной среды. Однако при чрезмерной нагрузке белками с нарушенной регуляцией естественные механизмы протеостаза могут не справляться, и накопление таких белков способно запускать развитие заболеваний и способствовать их прогрессированию. В последнее время индуцированная деградация белков, участвующих в развитии заболеваний, с помощью бифункциональных молекул — химер, направляющих протеолиз (PROTAC), становится перспективным терапевтическим подходом. За два десятилетия, прошедшие с момента появления концепции PROTAC, были разработаны и другие стратегии направленной деградации белков (TPD), позволяющие воздействовать на ранее недоступные для лекарственной терапии белки, например факторы транскрипции. В этом обзоре описаны развитие и эволюция области TPD, широкий спектр белков, на которые направлены PROTAC, и биологические эффекты их деградации.