Металлобиология и терапевтическое хелатирование биометаллов (меди, цинка и железа) при болезни Альцгеймера: ограничения, современное состояние и перспективы

Введение: Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространённая причина когнитивных нарушений и деменции в мире. Патобиология этого заболевания изучалась в рамках нескольких гипотез, связанных с окислительным стрессом, агрегацией β-амилоида (Aβ), накоплением тау-белка с формированием нейрофибриллярных клубков, нарушением обмена и гомеостаза металлов, дисфункцией холинергической системы, а также воспалительными и аутофагическими механизмами. Однако ни одна из этих гипотез не привела к созданию подтверждённых диагностических методов или одобренного лечения заболевания.

Цель: Этот обзор представляет собой краткий базовый энциклопедический курс по роли металлов при БА и рассматривает достижения в области хелатирующих стратегий и подходов, разрабатываемых для лечения заболевания. Поскольку накапливаются данные о роли нарушений гомеостаза биометаллов — железа (Fe), меди (Cu) и цинка (Zn) — и взаимодействия металлов с амилоидом в патогенезе БА, основное внимание уделено хелатирующим стратегиям, изучавшимся для лечения заболевания. Их цель — связывать свободные и связанные с белками ионы металлов и снижать содержание металлов в головном мозге. Также рассмотрены перспективные соединения с химически модифицированными фрагментами, разрабатываемые как лиганды с множественными мишенями и кандидаты в препараты для лечения БА.

Результаты и выводы: Многочисленные разнонаправленные и комплексные исследования хелатирующей терапии при нарушениях обмена металлов указывают на необходимость совершенствования синтеза, скрининга и анализа соединений для разработки эффективных хелатирующих препаратов против БА. Большинство изученных кандидатов в препараты имеют ограничения, связанные с их физико-химическими свойствами; некоторые усиливают перераспределение ионов металлов, тогда как другие косвенно активируют сигнальные пути, участвующие в патогенезе БА. Процесс хелатирования металлов in vivo ещё нуждается в изучении и подтверждении. Перспективным направлением хелатирующей терапии БА может стать разработка соединений, которые одновременно связывают ионы металлов, ингибируют агрегацию Aβ за счёт конкуренции с ионами металлов и уменьшают индуцированное металлами окислительное повреждение и нейротоксичность.