Кверцетин подавляет активацию микроглии и ослабляет нейротоксичность через взаимодействие между инфламмасомой NLRP3 и митофагией

Активированная микроглия — важный тип врождённых иммунных клеток головного мозга; она секретирует провоспалительные цитокины во внеклеточную среду, оказывает нейротоксическое действие на окружающие нейроны и участвует в патогенезе многих заболеваний мозга. Кверцетин (Qu) — природный флавоноид, обладающий противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Ранее было показано, что в активации микроглии участвуют как усиление окислительного стресса, связанного с активными формами кислорода (ROS), так и снижение аутофагии. В настоящем исследовании мы показали, что Qu значительно ослаблял индуцированную ЛПС выработку воспалительных факторов, пролиферацию клеток и активацию NF-κB в микроглии. Важно, что Qu снижал уровень инфламмасомы семейства NLR, пиринсодержащего белка 3 (NLRP3), и белков, связанных с пироптозом, включая NLRP3, активную каспазу-1, N-концевой фрагмент GSDMD и расщеплённый IL-1β. Дальнейшее исследование показало, что этот противовоспалительный эффект Qu был связан с регуляцией митофагии. Важно, что Qu усиливал митофагию, способствуя удалению повреждённых митохондрий, что затем уменьшало накопление митохондриальных ROS и ослабляло активацию инфламмасомы NLRP3. Затем мы подтвердили, что лечение Qu защищало первичные нейроны от вызванной ЛПС токсичности микроглии и ослабляло нейродегенерацию как на мышиных моделях депрессии, так и болезни Паркинсона. Дополнительное введение IL-1β ослабляло эти нейропротективные эффекты Qu in vitro и in vivo. Работа показала, что Qu предотвращает повреждение нейронов за счёт подавления опосредованной mtROS активации инфламмасомы NLRP3 в микроглии через усиление митофагии, что может представлять собой потенциально новый терапевтический подход при заболеваниях, связанных с нейровоспалением.