Сигнальные пути и механизмы защиты при ферроптозе

Ферроптоз — разновидность литической гибели клеток, обусловленная неконтролируемым перекисным окислением липидов и последующим повреждением плазматической мембраны, — возникает и развивается вследствие сложной системы сигналов и регуляторных механизмов. Активные формы кислорода (АФК), инициирующие ферроптоз, имеют различные источники, включая железозависимые реакции Фентона, митохондриальные АФК и мембраносвязанные АФК, образующиеся при участии белков семейства NOX. Основными субстратами перекисного окисления липидов при ферроптозе служат фосфолипиды, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты; этот процесс стимулируется такими ферментами, как ACSL4, LPCAT3, ALOXs и POR. Избирательная активация путей аутофагической деградации способствует ферроптозу, усиливая накопление железа и вызывая перекисное окисление липидов. Напротив, ось system xc−—глутатион—GPX4 играет центральную роль в ограничении перекисного окисления липидов, хотя ферроптоз также могут подавлять другие антиоксиданты, например коэнзим Q10 и тетрагидробиоптерин. Одним из основных ядерных механизмов клеточной защиты от ферроптоза служит активация антиоксидантного ответа, зависимого от NFE2L2, с транскрипционным повышением экспрессии антиоксидантов и цитопротекторных генов. Кроме того, повреждение мембраны, вызванное ферроптотическим стимулом, может устраняться с помощью ESCRT-III-зависимого аппарата отсечения мембраны. В этом обзоре обобщены последние достижения в понимании сигнальных путей и механизмов защиты при ферроптозе.