Обзор механизмов заболевания при ПИК3КА-ассоциированных расстройствах с сосудистыми проявлениями

Введение: ПИК3КА-ассоциированные расстройства включают сосудистые мальформации и избыточный рост различных тканей, обусловленные постзиготными соматическими вариантами в гене, кодирующем каталитическую субъединицу альфа фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Эти мутации приводят к активации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. Цель настоящего обзора — дать представление об основном механизме заболевания при этой группе редких состояний и суммировать недавние достижения в понимании, а также современные и перспективные варианты лечения ПИК3КА-ассоциированных расстройств.

Основная часть: ПИК3КА-ассоциированные расстройства включают спектр избыточного роста, ассоциированного с ПИК3КА (PROS), ПИК3КА-ассоциированные сосудистые мальформации и ПИК3КА-ассоциированные несосудистые поражения. Соматические активирующие мутации (преимущественно в горячих точках спирального и киназного доменов ПИК3КА, но также и в других доменах) приводят к гиперактивации сигнального пути PI3K, что вызывает аномальный рост тканей. Диагностика затруднена из-за вариабельности и перекрывания фенотипов, ассоциированных с ПИК3КА-ассоциированными расстройствами, и должна проводиться врачами с необходимым опытом в рамках скоординированного наблюдения мультидисциплинарной командой. Хотя тканевой мозаицизм создает трудности для подтверждения мутаций ПИК3КА, секвенирование нового поколения и правильный выбор ткани улучшили выявляемость. Клиническое улучшение, радиологический ответ и исходы, сообщаемые пациентами, обычно используют для оценки ответа на лечение в клинических исследованиях у пациентов с ПИК3КА-ассоциированными расстройствами, однако объективная оценка ответа по данным визуализации затруднена из-за гетерогенности этих расстройств, накладывающейся на рост и развитие пациента. Несмотря на ограничения, инструменты оценки исходов, сообщаемых пациентами, вероятно, лучше всего подходят для определения улучшения состояния. Необходимы новые терапевтические варианты, которые могли бы служить альтернативой или дополнением к стандартным подходам, таким как хирургическое лечение и склеротерапия. В настоящее время для этих расстройств не существует системных препаратов с регуляторным одобрением, однако ингибитор mTOR сиролимус уже несколько лет применяется в клинических исследованиях и вне зарегистрированных показаний для купирования симптомов. Также изучаются другие препараты для ПИК3КА-ассоциированных расстройств, действующие как ингибиторы различных компонентов сигнального пути PI3K, включая АКТ (мирансертиб) и PI3K альфа (алпелисиб).

Выводы: Ведение пациентов с ПИК3КА-ассоциированными расстройствами требует мультидисциплинарного подхода. Очень ожидаются дальнейшие результаты текущих клинических исследований препаратов, нацеленных на путь PI3K.