Фосфорилированные формы тау в плазме (p-tau217 и p-tau181) как биомаркеры при болезни Альцгеймера и лобно-височной лобарной дегенерации: ретроспективное исследование диагностической точности

Введение: Фосфорилированные по треонину 217 (p-tau217) и треонину 181 (p-tau181) формы тау в плазме связаны с патологией тау при болезни Альцгеймера. Мы сравнили диагностическую ценность этих биомаркеров у участников без когнитивных нарушений и пациентов с клиническим диагнозом лёгкого когнитивного расстройства, синдрома болезни Альцгеймера или синдрома лобно-височной лобарной дегенерации (ЛВД).

Методы: В этом ретроспективном многоцентровом исследовании диагностической точности мы анализировали образцы плазмы пациентов в возрасте 18–99 лет с синдромами болезни Альцгеймера (деменция при болезни Альцгеймера, логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии или задняя корковая атрофия), синдромами ЛВД (кортикобазальный синдром, прогрессирующий надъядерный паралич, поведенческий вариант лобно-височной деменции, аграмматический или семантический вариант первичной прогрессирующей афазии) либо лёгким когнитивным расстройством. Участники были набраны в Центре памяти и старения Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF; Сан-Франциско, Калифорния, США) и в консорциуме ARTFL по развитию исследований и лечения лобно-височной лобарной дегенерации (17 центров в США и два в Канаде). Участники обеих когорт прошли всестороннее обследование, включая определение p-tau181 в цереброспинальной жидкости, ПЭТ с амилоидом или тау-ПЭТ (либо оба исследования), а также клиническую и когнитивную оценку. Концентрации p-tau181 и p-tau217 в плазме определяли методом электрохемилюминесценции; анализы различались только специфичностью эпитопа биотинилированного антитела. Диагностическую точность обоих маркеров оценивали с помощью ROC-анализа, используя в качестве эталона клинический диагноз, данные нейропатологического исследования и результаты ПЭТ с амилоидом и тау-ПЭТ. Различия между площадями под ROC-кривой (AUC) проверяли с помощью теста DeLong.

Результаты: С 1 июля по 30 ноября 2020 года были собраны данные 593 участников (443 из UCSF и 150 из ARTFL; средний возраст 64 года, стандартное отклонение 13; 294 женщины [50%]). Концентрации p-tau217 и p-tau181 в плазме коррелировали между собой (r=0,90; p<0,0001). Концентрации обоих маркеров были повышены у пациентов с синдромами болезни Альцгеймера (n=75; средний возраст 65 лет, стандартное отклонение 10) по сравнению с участниками без когнитивных нарушений (n=118; средний возраст 61 год, стандартное отклонение 18): AUC составила 0,98 (95% ДИ 0,95–1,00) для p-tau217 и 0,97 (0,94–0,99) для p-tau181 (p=0,31). При сравнении пациентов с подтверждённой нейропатологическим исследованием болезнью Альцгеймера (n=15; средний возраст 73 года, стандартное отклонение 12) и пациентов с подтверждённой ЛВД (n=68; средний возраст 67 лет, стандартное отклонение 8) AUC составила 0,96 (0,92–1,00) для p-tau217 и 0,91 (0,82–1,00) для p-tau181 (p=0,22). p-tau217 точнее, чем p-tau181, различал синдромы болезни Альцгеймера (n=75) и синдромы ЛВД (n=274; средний возраст 67 лет, стандартное отклонение 9): AUC составила 0,93 (0,91–0,96) и 0,91 (0,88–0,94) соответственно (p=0,01). p-tau217 лучше указывал на положительный результат ПЭТ с амилоидом (n=146; AUC 0,91 [0,88–0,94]), чем p-tau181 (n=214; AUC 0,89 [0,86–0,93]; p=0,049). Связывание лиганда при тау-ПЭТ в височной коре сильнее коррелировало с p-tau217, чем с p-tau181 (r=0,80 и r=0,72 соответственно; p<0,0001; n=230).

Выводы: И p-tau217, и p-tau181 продемонстрировали высокую диагностическую точность при дифференциации синдромов болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Получены некоторые данные в пользу превосходства p-tau217 над p-tau181 при дифференциальной диагностике синдромов болезни Альцгеймера и ЛВД, выявлении амилоид-позитивности по ПЭТ и оценке связи с сигналом тау-ПЭТ. До подтверждения результатов в независимых, более разнообразных и старших по возрасту когортах p-tau217 и p-tau181 в плазме могут быть полезны для скринингового выявления людей с лежащей в основе амилоидной патологией и патологией тау при болезни Альцгеймера.

Финансирование: Национальные институты здравоохранения США, Департамент здравоохранения штата Калифорния, благотворительный фонд Rainwater, Фонд Майкла Дж. Фокса, Ассоциация по борьбе с лобно-височной дегенерацией, Ассоциация по изучению болезни Альцгеймера.