Ингибирование тиоредоксинредуктазы для терапии рака

Цитозольный селенопротеин тиоредоксинредуктаза 1 (TrxR1, TXNRD1) и в меньшей степени митохондриальная TrxR2 (TXNRD2) могут ингибироваться широким спектром электрофильных соединений. Многие из этих соединений также проявляют цитотоксичность в отношении раковых клеток в культуре и на мышиных моделях, и, вероятнее всего, большинство из них необратимо модифицируют легко доступный остаток селеноцистеина в TrxR1, тем самым подавляя его нормальную способность восстанавливать цитозольный тиоредоксин (Trx1, TXN) и другие субстраты фермента. Это приводит к оксидативному стрессу. В некоторых случаях ингибированные формы TrxR1 не являются каталитически неактивными, а, напротив, превращаются в прооксидантные NADPH-оксидазы, получившие название SecTRAPs, что ещё больше усугубляет оксидативный стресс, особенно в клетках с высоким уровнем экспрессии этого фермента. В обзоре обсуждаются возможные молекулярные и клеточные последствия этих эффектов в контексте терапии рака с акцентом на нерешённые вопросы, которые необходимо решить, если целенаправленное ингибирование TrxR1 будет и далее разрабатываться для терапевтического применения.