Метаболиты каннабиноидов как ингибиторы основных печёночных ферментов CYP450: значение для взаимодействий каннабиса с лекарственными препаратами

Легализация каннабиса во многих штатах США и других странах обусловила необходимость более глубокого понимания компонентов каннабиса и их потенциальной способности вызывать лекарственные взаимодействия. Хотя (−)-Δ-тетрагидроканнабинол (ТГК), каннабидиол (КБД) и каннабинол (КБН) являются наиболее распространёнными каннабиноидами в составе каннабиса, метаболиты ТГК обнаруживаются в плазме в более высоких концентрациях и сохраняются дольше, чем исходные каннабиноиды. Для оценки потенциальных лекарственных взаимодействий изучили способность основных каннабиноидов и их метаболитов ингибировать основные печёночные ферменты цитохрома P450 (P450). В экспериментах in vitro с микросомами клеток, гиперэкспрессирующих ферменты P450, основные метаболиты ТГК — 11-гидрокси-Δ-тетрагидроканнабинол и 11-нор-9-карбокси-Δ-ТГК-глюкуронид — конкурентно ингибировали несколько основных ферментов P450, включая CYP2B6, CYP2C9 и CYP2D6 (кажущиеся значения составляли соответственно 0,086 ± 0,066 мкМ и 0,90 ± 0,54 мкМ; 0,057 ± 0,044 мкМ и 2,1 ± 0,81 мкМ; 0,15 ± 0,067 мкМ и 2,3 ± 0,54 мкМ). 11-нор-9-карбокси-Δ-тетрагидроканнабинол не проявлял ингибирующей активности в отношении ни одного из исследованных ферментов CYP450. ТГК конкурентно ингибировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP2D6; КБД конкурентно ингибировал CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 и CYP2E1; КБН конкурентно ингибировал CYP2B6, CYP2C9 и CYP2E1. В отношении CYP2C19 для ТГК и CYP1A2 для КБД выявлено смешанное ингибирование. Эти данные свидетельствуют о том, что каннабиноиды и основные метаболиты ТГК способны ингибировать активность нескольких ферментов P450; базовое статическое моделирование полученных данных указывает на возможность фармакокинетических взаимодействий между этими каннабиноидами и ксенобиотиками, которые в значительной степени метаболизируются с участием CYP2B6, CYP2C9 и CYP2D6. Значимость: Основные каннабиноиды и их метаболиты, обнаруживаемые в плазме потребителей каннабиса, ингибируют несколько ферментов P450, включая CYP2B6, CYP2C9 и CYP2D6. Это первое исследование, продемонстрировавшее ингибирующий потенциал наиболее распространённого в плазме метаболита каннабиноидов — THC-COO-Gluc; его результаты указывают на существенную роль циркулирующих метаболитов каннабиноидов в ингибировании ферментов CYP450 и лекарственных взаимодействиях.