HAPLN1, секретируемый опухолеассоциированными фибробластами, способствует инвазии опухоли при раке желудка посредством ремоделирования внеклеточного матрикса

Введение: Опухолеассоциированные фибробласты (ОАФ) — основные клетки, синтезирующие и ремоделирующие внеклеточный матрикс (ВКМ) в солидных опухолях. И ОАФ, и ВКМ играют важную роль в развитии опухоли. Однако значение ВКМ, связанного с ОАФ, и его ремоделирования в патогенезе рака желудка остаётся неясным.

Методы: Проведён биоинформатический анализ генов с дифференциальной экспрессией в ОАФ и соответствующих нормальных фибробластах (НФ) при раке желудка. Клиническую значимость белка 1, связывающего гиалуронан и протеогликаны (HAPLN1), оценивали по данным TCGA и образцам ткани рака желудка человека. Для оценки клеточной инвазии использовали тест инвазии сфероидов и ксенотрансплантационную модель на бестимусных мышах. Для визуализации и анализа изменений коллагеновых волокон ВКМ применяли генерацию второй гармоники (SHG).

Результаты: HAPLN1 оказался геном с наиболее выраженным повышением экспрессии в ОАФ при раке желудка; более высокий уровень HAPLN1 был связан с меньшей общей выживаемостью. HAPLN1 преимущественно вырабатывался ОАФ, а его уровень положительно коррелировал с категорией T (P < 0,0001), метастазами в лимфатические узлы (P = 0,0006) и стадией TNM (P = 0,0063). Механистически клетки рака желудка активируют фибробласты и повышают экспрессию HAPLN1 через сигнальный путь TGF-β1/Smad2/3; в свою очередь, HAPLN1 усиливает миграцию и инвазию опухолевых клеток. Исследования методом SHG на моделях ксенотрансплантатов у мышей и на образцах тканей человека дополнительно показали, что HAPLN1, секретируемый ОАФ, повышает инвазивность опухоли за счёт ремоделирования ВКМ.

Выводы: Полученные результаты раскрывают роль HAPLN1, секретируемого ОАФ, в патогенезе рака желудка и дают основания для разработки новых подходов к профилактике и лечению рака желудка.