Молекулярные механизмы устойчивости меланомы к адоптивной клеточной терапии с использованием T-клеток, модифицированных TCR

Метастатическая меланома — причина наибольшего числа смертей от рака кожи. Традиционные методы лечения малоэффективны, поскольку редко приводят к регрессии опухоли. Новые методы, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), таргетную терапию (ингибиторы BRAF и MEK — BRAFi и MEKi) и терапию T-клетками, модифицированными T-клеточным рецептором (TCR), направлены на усиление способности иммунной системы пациента распознавать и уничтожать опухолевые клетки. ICI блокируют отрицательные регуляторные механизмы и усиливают противоопухолевую активность иммунной системы пациента, тогда как таргетная терапия, направленная на аномально активные сигнальные молекулы BRAF и MEK, подавляет неконтролируемое размножение и рост меланомы. В основе терапии T-клетками, модифицированными TCR, лежит перенос в T-клетки пациента генов антигенспецифичных цепей TCRα/β для получения T-клеток с высокой аффинностью к опухолевым антигенам. T-клетки с трансгенным TCR размножают и активируют ex vivo, а затем вводят пациенту для усиления направленного воздействия на раковые клетки. Несмотря на различную степень эффективности этих методов, их возможности ограничены врождённой или приобретённой устойчивостью опухоли. Иммунную устойчивость меланомы могут обусловливать утрата или снижение экспрессии комплекса MHC/пептид, нарушения активности сигнальных путей и изменения в работе апоптотического аппарата. В совокупности эти механизмы делают меланому устойчивой к апоптотическим сигналам, поступающим от T-клеток, даже при сохранном и эффективном противоопухолевом иммунном ответе. К потенциальным способам преодоления устойчивости меланомы к иммунотерапии относятся поиск биомаркеров, комбинированное лечение и применение CAR-T-клеток.