Объединение преимуществ взвешивания по обратной дисперсии и регрессии Эггера в менделевской рандомизации с помощью модели смеси регрессий

В связи с растущей доступностью крупномасштабных сводных данных полногеномных ассоциативных исследований различных признаков менделевская рандомизация (MR) стала широко применяться для оценки причинно-следственных связей между парой признаков — экспозицией и исходом. Метод основан на использовании генетических вариантов, обычно однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), в качестве инструментальных переменных (IV). Метод взвешивания по обратной дисперсии (IVW; с использованием модели метаанализа с фиксированным эффектом) обладает наибольшей мощностью, когда все IV валидны; однако при наличии горизонтальной плейотропии он может приводить к смещённым выводам. В свою очередь, регрессия Эггера — один из наиболее широко применяемых методов, устойчивых к некоррелированной плейотропии, однако её использование сопровождается снижением мощности. Мы предлагаем двухкомпонентную модель смеси регрессий, объединяющую преимущества IVW и регрессии Эггера; благодаря учёту соответственно валидных и невалидных IV этот метод часто оказывается одновременно более эффективным, то есть обладает большей мощностью, и более устойчивым к плейотропии, то есть лучше контролирует ошибку I рода, чем каждый из этих методов по отдельности. Для учёта неопределённости при выборе модели и IV мы предлагаем усреднение моделей и новую схему возмущения данных, что позволяет получать более надёжные статистические выводы при анализе выборок конечного размера. В ходе обширного моделирования и при применении методов к сводным данным GWAS по 48 парам факторов риска и заболеваний и 63 генетически некоррелированным парам признаков мы показали, что предложенные методы часто лучше контролируют ошибку I рода и обеспечивают значительно более высокую мощность, чем IVW и регрессия Эггера, а иногда и чем ряд других новых и широко используемых методов менделевской рандомизации. Мы ожидаем, что предложенные методы станут полезным дополнением к инструментарию менделевской рандомизации для причинно-следственного вывода.