Аномалии нейровизуализации, связанные с амилоидом, в двух исследованиях фазы 3, оценивавших адуканумаб у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера

Важность: Рандомизированные клинические исследования фазы 3 EMERGE и ENGAGE с адуканумабом дают обширный массив данных для характеристики аномалий нейровизуализации, связанных с амилоидом (ARIA), возникающих на фоне лечения адуканумабом — моноклональным антителом к амилоиду-β (Aβ) — у пациентов с лёгкими когнитивными нарушениями вследствие болезни Альцгеймера или с лёгкой деменцией при болезни Альцгеймера.

Цель: Описать радиологические и клинические характеристики ARIA, наблюдавшихся в исследованиях EMERGE и ENGAGE.

Дизайн, условия и участники: Вторичный анализ данных исследований EMERGE и ENGAGE, представлявших собой два двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследования фазы 3 с параллельными группами, в которых сравнивали терапию адуканумабом в низкой и высокой дозе с плацебо у участников в 348 центрах 20 стран. Набор проводили с августа 2015 по июль 2018 года; исследования были досрочно прекращены 21 марта 2019 года на основании анализа бесперспективности. В объединённый анализ вошли 3285 пациентов с болезнью Альцгеймера, получивших 1 и более дозы плацебо (n = 1087) или адуканумаба (n = 2198; 2752 человеко-года экспозиции) в плацебо-контролируемый период. Основной анализ данных выполнен с ноября 2019 по июль 2020 года, дополнительные анализы — до июля 2021 года.

Вмешательства: Участников рандомизировали в соотношении 1:1:1 к адуканумабу внутривенно в высокой дозе, адуканумабу внутривенно в низкой дозе или плацебо 1 раз каждые 4 недели. Для минимизации риска использовали титрацию дозы.

Основные конечные точки и методы оценки: Для мониторинга ARIA проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга; связанные с ними симптомы регистрировали как нежелательные явления.

Результаты: Среди 3285 включённых участников средний возраст составлял 70,4 (7,45) года; 1706 (52%) были женщинами, у 2661 (81%) были лёгкие когнитивные нарушения вследствие болезни Альцгеймера, 1777 (54%) получали симптоматическую терапию болезни Альцгеймера. В целом 764 участника в EMERGE и 709 участников в ENGAGE были выведены из исследования до его завершения, чаще всего из-за досрочного прекращения исследования спонсором. Если не указано иное, все результаты относятся к группе 10 мг/кг. В плацебо-контролируемый период ARIA возникли у 425 из 1029 пациентов (41,3%), серьёзные случаи — у 14 (1,4%). Наиболее частым нежелательным явлением был отёк, связанный с амилоидом (ARIA-E): 362 из 1029 (35,2%); 263 первых эпизода (72,7%) возникли в первые 8 доз адуканумаба, у 94 участников (26,0%) эпизод сопровождался симптомами. Наиболее частыми сопутствующими симптомами у 103 пациентов с симптоматическим ARIA-E или ARIA-H были головная боль (48 [46,6%]), спутанность сознания (15 [14,6%]), головокружение (11 [10,7%]) и тошнота (8 [7,8%]). Частота ARIA-E была наибольшей у получавших адуканумаб носителей аллеля аполипопротеина E ε4. Большинство эпизодов ARIA-E у пациентов с этим осложнением (479 из 488 [98,2%]) регрессировали по данным визуализации; 404 из 488 (82,8%) — в течение 16 недель. В группе плацебо ARIA-E отмечен у 29 из 1076 участников (2,7%); у носителей аллеля аполипопротеина E ε4 — у 16 из 742 (2,2%), у неносителей — у 13 из 334 (3,9%). Микрокровоизлияния, связанные с амилоидом, и поверхностный сидероз, связанные с амилоидом, наблюдались у 197 участников (19,1%) и 151 участника (14,7%) соответственно.

Выводы и значимость: В этом объединённом массиве данных по безопасности из исследований EMERGE и ENGAGE наиболее частым нежелательным явлением в группе 10 мг/кг был ARIA-E, который возник у 362 из 1029 пациентов (35,2%) с как минимум одной МРТ после исходного уровня; у 94 пациентов (26,0%) он сопровождался симптомами. Наиболее частым сопутствующим симптомом была головная боль.