Влияние концентрации hsa-miR-370-3p в плазме и CYP2D6*4 на равновесную концентрацию феназепама у пациентов с рецидивирующим депрессивным расстройством

Введение: Феназепам часто назначают пациентам с большим депрессивным расстройством. У части пациентов, получающих схемы лечения с включением феназепама, не удаётся добиться достаточного ответа на терапию, а у многих возникают нежелательные лекарственные реакции типа A. Ранее было показано, что CYP2D6 участвует в биотрансформации феназепама, а активность этого фермента во многом зависит от полиморфизма кодирующего его гена. Цель: Оценить влияние полиморфизма 1846G>A гена CYP2D6 на показатель концентрация/доза феназепама с учётом активности CYP2D6, определённой по соотношению 6M-THBC/пинолин, и уровня экспрессии CYP2D6, оценённого по концентрации hsa-miR-370-3p в плазме, у пациентов с большим депрессивным расстройством.

Методы: В исследование включили 191 пациента с рецидивирующим депрессивным расстройством (возраст — 40,0 ± 16,3 года). В схему лечения входил феназепам в средней суточной дозе 6,0 ± 2,3 мг. Эффективность лечения оценивали с помощью валидированных психометрических шкал, безопасность — по шкале оценки побочных эффектов UKU. Генотипирование и определение концентрации микроРНК (miRNA) в плазме проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Активность CYP2D6 оценивали методом ВЭЖХ-МС/МС по содержанию в моче эндогенного субстрата этой изоформы и его метаболита (6M-THBC/пинолин). Терапевтический лекарственный мониторинг проводили методом ВЭЖХ-МС/МС.

Результаты: Статистически значимых различий в эффективности лечения по баллам HAMA в конце курса не выявлено: (GG) 6,0 [4,0; 8,0] и (GA) 6,0 [5,0; 7,8], p > 0,999. Различий в профиле безопасности по баллам UKU также не обнаружено: (GG) 3,0 [2,0; 4,0] и (GA) 3,0 [3,0; 3,0], p > 0,999. Показатель концентрация/доза феназепама у пациентов с разными генотипами статистически значимо не различался: (GG) 0,812 [0,558; 1,348] и (GA) 0,931 [0,630; 1,271], p = 0,645. В фармакотранскриптомической части исследования статистически значимых различий концентрации hsa-miR-370-3p в плазме у пациентов с разными генотипами не выявлено: (GG) 22,5 [16,9; 29,8], (GA) 22,7 [15,7; 31,5], p = 0,695. Корреляционный анализ не выявил статистически значимой связи между эффективностью феназепама, оцениваемой по изменению баллов HAMA, и концентрацией hsa-miR-370-3p в плазме: rs = −0,01, p = 0,866. Связи концентрации miRNA с профилем безопасности также не обнаружено: rs = 0,07, p = 0,348. Не выявлена и связь между активностью CYP2D6, определённой по соотношению 6M-THBC/пинолин, и концентрацией hsa-miR-370-3p в плазме: rs = −0,14, p = 0,056. Кроме того, статистически значимой связи между концентрацией феназепама и концентрацией hsa-miR-370-3p в плазме не обнаружено: rs = −0,05, p = 0,468.

Выводы: В группе из 191 пациента с рецидивирующим депрессивным расстройством влияние генетического полиморфизма CYP2D6 на эффективность и безопасность феназепама не выявлено. hsa-miR-370-3p не является перспективным биомаркером для оценки экспрессии CYP2D6, поскольку её концентрация не коррелирует с активностью кодируемой изоформы.