Свободные радикалы и окислительный стресс: механизмы сигнальной регуляции, редокс-основа заболеваний человека и регуляция клеточного цикла

Свободные радикалы содержат один или несколько неспаренных электронов на внешней электронной оболочке, что делает их нестабильными, короткоживущими и высокореакционноспособными частицами. Избыточное образование свободных радикалов приводит к окислительному стрессу, вызывающему окисление и повреждение важных макромолекул живых систем, а также нарушающему передачу сигналов и равновесие антиоксидантной системы. В низких концентрациях активные формы кислорода (АФК) действуют как «вторичные посредники», регулируя многие физиологические процессы в клетке. Однако повышение их уровня сверх возможностей клетки поддерживать гомеостаз вызывает окислительный стресс, способствующий развитию таких заболеваний человека, как сахарный диабет, рак, болезнь Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания, катаракта, астма, артериальная гипертензия, атеросклероз, артрит и болезнь Альцгеймера. Сигнальные пути NF-κB, MAPK, PI3K/Akt/mTOR и Keap1–Nrf2–ARE ослабляют повреждающее действие окислительного стресса, усиливая экспрессию клеточных антиоксидантных факторов и ферментов детоксикации II фазы, а также снижая образование АФК. Свободные радикалы, в частности H2O2, необходимы для прохождения клеточного цикла, поскольку влияют на ДНК, белки и ферменты, участвующие в его регуляции. По мере продвижения клеточного цикла редокс-состояние клетки становится более окисленным: оно изменяется от фазы G1, достигает максимума в фазах G2/M и занимает промежуточное положение в фазе S. Для продвижения клеточного цикла необходимы сигналы в виде повышения уровня прооксидантов; их действие часто прекращается при увеличении количества антиоксидантов и MnSOD и снижении уровня белка циклина D1. Поэтому понимание механизмов редокс-регуляции клеточного цикла может способствовать лечению многих заболеваний.