Таргетные деградеры белков PROTAC: прошлое — пролог к будущему

Таргетная деградация белков — перспективный терапевтический подход, который потенциально позволяет воздействовать на белки, вызывающие заболевания и ранее считавшиеся крайне сложными мишенями для традиционных низкомолекулярных препаратов. За 20 лет после описания концепции молекулы PROTAC, использующей убиквитин-протеасомную систему для деградации белка-мишени, таргетная деградация белков вышла за пределы академической среды и стала активно развиваться в промышленности: многочисленные компании заявили о доклинических программах и ранних клинических исследованиях. После получения в 2020 году клинического подтверждения принципиальной работоспособности молекул PROTAC в отношении двух хорошо валидированных онкологических мишеней это направление готово перейти к изучению мишеней, ранее считавшихся «недоступными для лекарственного воздействия». В этом обзоре обобщены первые два десятилетия исследований PROTAC и оценено современное состояние направления с акцентом на активность фармацевтической промышленности. Обсуждаются также ключевые направления дальнейшего развития таргетной деградации белков, включая определение классов мишеней, для которых этот подход наиболее适ен, расширение спектра используемых убиквитин-лигаз для реализации принципов точной медицины и выход за пределы онкологии.