Комбинированные стратегии с блокадой PD-1/PD-L1: современные достижения и перспективы

Антитела, направленные против белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) или его лиганда PD-L1, выводят T-клетки из состояния истощения и восстанавливают иммунный ответ против опухолевых клеток. Благодаря выдающимся результатам клинических исследований для лечения различных видов рака одобрены десять анти-PD-1-антител (ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб, синтилимаб, камрелизумаб, торипалимаб, тирелизумаб, зимберелимаб, пролголимаб и достарлимаб) и три анти-PD-L1-антитела (атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб). Тем не менее низкая частота ответа на терапию анти-PD-1/PD-L1 остаётся нерешённой проблемой. У большинства пациентов с раком путь PD-1/PD-L1 не является единственным лимитирующим фактором противоопухолевого иммунитета, поэтому одной блокады оси PD-1/PD-L1 недостаточно для запуска эффективного противоопухолевого иммунного ответа. Доказано, что некоторые комбинированные методы лечения, включая сочетание анти-PD-1/PD-L1 с химиотерапией, лучевой терапией, ингибиторами ангиогенеза, таргетной терапией, другими ингибиторами иммунных контрольных точек, агонистами костимулирующих молекул, агонистами стимуляторов генов интерферона, трансплантацией фекальной микробиоты, эпигенетическими и метаболическими модуляторами, обеспечивают более выраженный противоопухолевый эффект и более высокую частоту ответа. Кроме того, бифункциональные и биспецифические антитела, содержащие компонент, направленный против PD-1/PD-L1, также вызывали более сильный противоопухолевый ответ. Эти комбинированные стратегии одновременно усиливают несколько процессов цикла противоопухолевого иммунного ответа, устраняют иммунные тормоза и формируют микроокружение опухоли, поддерживающее иммунный ответ. В настоящем обзоре обобщены синергические противоопухолевые эффекты и механизмы действия анти-PD-1/PD-L1 в сочетании с другими методами лечения. Особое внимание уделено достижениям клинических исследований иммуномодулирующих стратегий на основе анти-PD-1/PD-L1. С учётом различий между пациентами и видами рака индивидуальный подбор комбинаций может повысить эффективность иммуномодулирующих стратегий на основе анти-PD-1/PD-L1 и уменьшить лекарственную устойчивость.