CD8+ T-клетки и жирные кислоты координируют ферроптоз опухоли и противоопухолевый иммунитет через ACSL4

Механизмы запуска ферроптоза, присущие самой опухолевой клетке, неизвестны. Мы обнаружили, что интерферон-γ (ИФН-γ), вырабатываемый T-клетками, в сочетании с арахидоновой кислотой вызывает иммуногенный ферроптоз опухоли, лежащий в основе уничтожения опухолевых клеток цитотоксическими CD8+ T-лимфоцитами. Механистически ИФН-γ стимулирует экспрессию ACSL4 и изменяет липидный профиль опухолевых клеток, увеличивая включение арахидоновой кислоты в фосфолипиды с ацильными цепями C16 и C18. Пальмитолеиновая и олеиновая кислоты — распространённые в крови жирные кислоты с цепями C16 и C18 — усиливают ферроптоз опухоли, индуцированный сочетанием ИФН-γ и арахидоновой кислоты, зависимым от ACSL4. Кроме того, дефицит ACSL4 в опухоли ускоряет её прогрессирование. Низкие дозы арахидоновой кислоты усиливают ферроптоз опухоли и повышают спонтанный противоопухолевый иммунитет, а также иммунитет, индуцированный блокадой иммунных контрольных точек. У пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших такую терапию, экспрессия ACSL4 в опухоли коррелирует с показателями активности T-клеток и более высокой выживаемостью. Таким образом, сочетание сигналов ИФН-γ и определённых жирных кислот представляет собой естественный механизм усиления ферроптоза опухоли и один из механизмов цитотоксического действия T-лимфоцитов. Воздействие на путь ACSL4 может стать потенциальным подходом к лечению рака.