Системные вмешательства для лечения синдрома Стивенса — Джонсона (СДСД), токсического эпидермального некролиза (ТЭН) и синдрома перекрытия СДСД/ТЭН

Введение: Синдром Стивенса — Джонсона (СДСД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром перекрытия СДСД/ТЭН — редкие тяжелые кожные нежелательные реакции, обычно индуцированные лекарственными средствами. Помимо поддерживающей терапии в отделениях уровня третичной помощи, применялись различные системные методы лечения, включая глюкокортикоиды, внутривенные иммуноглобулины, циклоспорин, N-ацетилцистеин, талидомид, инфликсимаб, этанерцепт и плазмаферез. Оценка эффективности этих вмешательств остается неудовлетворенной потребностью.

Цель: Оценить эффект системной терапии, то есть препаратов, вводимых внутрь, внутримышечно или внутривенно, для лечения СДСД, ТЭН и синдрома перекрытия СДСД/ТЭН.

Методы: Поиск проводили в следующих базах данных по март 2021 года: Cochrane Skin Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE и Embase. Также были просмотрены пять регистров клинических испытаний, списки литературы всех включенных исследований и ключевых обзорных статей, а также сайты ряда производителей лекарственных средств. Искали также исправления и отозванные публикации включенных исследований.

Критерии отбора: Включали только рандомизированные контролируемые исследования и проспективные наблюдательные сравнительные исследования участников любого возраста с клиническим диагнозом СДСД, ТЭН или синдрома перекрытия СДСД/ТЭН. Включали все изученные на тот момент системные методы лечения и допускали сравнения между любыми из них, а также сравнения с плацебо.

Сбор и анализ данных: Использовали стандартные методологические процедуры Cochrane. Основными исходами были смертность, специфичная для СДСД/ТЭН, и нежелательные явления, приводившие к отмене терапии СДСД/ТЭН. Вторичными исходами были время до полной реэпителизации, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии, общая длительность госпитализации, последствия заболевания и другие нежелательные явления, связанные с системной терапией. Достоверность доказательств для каждого исхода оценивали по GRADE.

Основные результаты: В обзор включили 9 исследований с общим числом 308 участников (131 мужчина и 155 женщин) из 7 стран. В количественный метаанализ вошли 2 исследования. Всего включили 3 рандомизированных контролируемых исследования и 6 проспективных контролируемых наблюдательных исследований. Размер выборки составлял от 10 до 91 участника. В большинстве исследований не сообщались длительность исследования или время наблюдения. В 2 исследованиях средний показатель SCORTEN составил 3 и 1,9. В 7 исследованиях SCORTEN не сообщали, хотя в 4 из них приводили среднюю площадь поражения поверхности тела или ее диапазон; средние значения составляли от 44% до 51%. Два исследования проводились в ожоговых отделениях, два — в дерматологических стационарах, одно — в отделении интенсивной терапии, одно — в педиатрическом отделении, а три — в неуточненных стационарных подразделениях. В 7 исследованиях сообщался средний возраст, который составлял от 29 до 56 лет. В 2 исследования включали детей (23 ребенка). Результаты одного из трех рандомизированных контролируемых исследований во всех доменах оценили как имеющие низкий риск систематической ошибки, одного — как высокий, а одного — как вызывающие некоторые опасения. Результаты всех 6 проспективных наблюдательных сравнительных исследований оценили как имеющие высокий риск систематической ошибки. Достоверность доказательств снижали из-за серьезных опасений в отношении риска систематической ошибки и из-за неточности, связанной с малым числом участников. Изученные вмешательства включали системные кортикостероиды, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), циклоспорин, талидомид, N-ацетилцистеин, внутривенные иммуноглобулины и поддерживающую терапию. Данных для основных сравнений, предусмотренных протоколом обзора, не было: этанерцепт против циклоспорина, этанерцепт против внутривенных иммуноглобулинов, внутривенные иммуноглобулины против поддерживающей терапии, внутривенные иммуноглобулины против циклоспорина и циклоспорин против кортикостероидов. Кортикостероиды против отсутствия кортикостероидов. Неясно, есть ли различие между кортикостероидами (метилпреднизолон 4 мг/кг/сут еще 2 дня после снижения температуры и отсутствия новых элементов) и отсутствием кортикостероидов по смертности, специфичной для заболевания (отношение рисков 2,55, 95% доверительный интервал 0,72–9,03; 2 исследования; 56 участников; доказательства очень низкой достоверности). Время до полной реэпителизации, длительность госпитализации и нежелательные явления, приводившие к отмене терапии, не сообщались. Внутривенные иммуноглобулины против отсутствия внутривенных иммуноглобулинов. Неясно, есть ли различие между внутривенными иммуноглобулинами (суммарная доза 0,2–0,5 г/кг за 3 дня) и их отсутствием по риску смертности, специфичной для заболевания (отношение рисков 0,33, 95% доверительный интервал 0,04–2,91), времени до полной реэпителизации (средняя разница -2,93 дня, 95% доверительный интервал -4,4–-1,46) и длительности госпитализации (средняя разница -2,00 дня, 95% доверительный интервал -5,81–1,81). Все результаты по этому сравнению основаны на одном исследовании с 36 участниками, а достоверность доказательств очень низкая. Нежелательные явления, приводившие к отмене терапии, не сообщались. Этанерцепт (ингибитор ФНО-альфа) против кортикостероидов. Этанерцепт (25 мг, 50 мг при массе тела >65 кг, 2 раза в неделю до заживления кожных поражений) может снижать смертность, специфичную для заболевания, по сравнению с кортикостероидами (внутривенный преднизолон 1–1,5 мг/кг/сут до заживления кожных поражений) (отношение рисков 0,51, 95% доверительный интервал 0,16–1,63; 1 исследование; 91 участник; доказательства низкой достоверности); однако доверительные интервалы соответствовали как возможной пользе, так и возможному вреду. О серьезных нежелательных явлениях, таких как сепсис и дыхательная недостаточность, сообщили у 5 из 48 участников в группе этанерцепта и у 9 из 43 участников в группе кортикостероидов, но неясно, привели ли они к отмене терапии. Время до полной реэпителизации и длительность госпитализации не сообщались. Циклоспорин против внутривенных иммуноглобулинов. Неясно, есть ли различие между циклоспорином (3 мг/кг/сут или внутривенно 1 мг/кг/сут до полной реэпителизации, затем постепенная отмена с уменьшением дозы на 10 мг каждые 48 часов) и внутривенными иммуноглобулинами (непрерывная инфузия 0,75 г/кг/сут в течение 4 дней, суммарная доза 3 г/кг, у участников с нормальной функцией почек) по риску смертности, специфичной для заболевания (отношение рисков 0,13, 95% доверительный интервал 0,02–0,98; 1 исследование; 22 участника; доказательства очень низкой достоверности). Время до полной реэпителизации, длительность госпитализации и нежелательные явления, приводившие к отмене терапии, не сообщались. Длительность пребывания в отделении интенсивной терапии не оценивалась ни в одном исследовании.

Выводы: По сравнению с кортикостероидами этанерцепт может снижать смертность. Для сравнений кортикостероиды против отсутствия кортикостероидов, внутривенные иммуноглобулины против их отсутствия и циклоспорин против внутривенных иммуноглобулинов достоверность доказательств по смертности, специфичной для заболевания, очень низкая. Необходимы более масштабные многоцентровые исследования, ориентированные на наиболее важные клинические сравнения, чтобы получить надежные ответы о лучших методах лечения СДСД/ТЭН.