Ферментозаместительная терапия гальсульфазой при мукополисахаридозе VI типа

Введение: Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI), или синдром Марото—Лами, — редкое генетическое заболевание, обусловленное дефицитом арилсульфатазы B. Накопление дерматансульфата вызывает лизосомальное повреждение. Клинические проявления связаны со скелетной дисплазией, в том числе низким ростом и дегенеративным поражением суставов. К другим проявлениям относятся заболевания сердца, нарушение функции лёгких, офтальмологические осложнения, гепатоспленомегалия, синусит, отит, снижение слуха и апноэ сна. Интеллектуальные нарушения, как правило, отсутствуют. Обычно клинические проявления возникают в возрасте 2–3 лет, однако при медленно прогрессирующем течении они могут не появляться до взрослого возраста. Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) гальсульфазой рассматривается как новый подход к лечению МПС VI.

Цель: Оценить эффективность и безопасность лечения МПС VI с помощью ФЗТ гальсульфазой по сравнению с другими вмешательствами, плацебо или отсутствием лечения.

Методы: Электронный поиск проводили в реестре исследований группы по кистозному фиброзу и генетическим нарушениям, посвящённом врождённым ошибкам обмена веществ. Дата последнего поиска: 9 июня 2021 г. Дополнительно поиск выполняли в базах CENTRAL, MEDLINE, LILACS, Journal of Inherited Metabolic Disease, International Clinical Trials Registry Platform Всемирной организации здравоохранения и ClinicalTrials.gov. Дата последнего поиска: 20 августа 2021 г.

Критерии отбора: Рандомизированные и квазирандомизированные контролируемые клинические исследования ФЗТ гальсульфазой по сравнению с другими вмешательствами или плацебо.

Сбор и анализ данных: Два автора независимо отбирали исследования, оценивали риск смещения, извлекали данные и оценивали достоверность доказательств по критериям GRADE.

Основные результаты: В обзор включено одно исследование с участием 39 пациентов, которые получали либо ФЗТ гальсульфазой (рекомбинантная человеческая арилсульфатаза B), либо плацебо. В целом это небольшое исследование было расценено как имеющее неясный риск смещения в отношении дизайна и проведения, поскольку авторы не указали, как формировали и скрывали распределение. Учитывая очень низкую достоверность доказательств, нельзя с уверенностью сказать, была ли через 24 недели разница между группами по результатам 12-минутной ходьбы; средняя разница составила 92,00 м (95% доверительный интервал 11,00–172,00), а также по результатам 3-минутного подъёма по лестнице — 5,70 (95% доверительный интервал от -0,10 до 11,50). В отношении респираторных тестов нельзя с уверенностью утверждать, что гальсульфаза по сравнению с плацебо влияет на форсированную жизненную ёмкость лёгких в литрах (ФЖЕЛ, абсолютное изменение от исходного уровня), поскольку достоверность доказательств очень низкая. Функция сердца в включённом исследовании не оценивалась. Было выявлено, что гальсульфаза по сравнению с плацебо может снижать уровень гликозаминогликанов в моче через 24 недели; средняя разница составила -227,00 (95% доверительный интервал от -264,00 до -190,00) (доказательства низкой достоверности). Нельзя с уверенностью сказать, были ли различия между группами гальсульфазы и плацебо по частоте нежелательных явлений (доказательства очень низкой достоверности). В целом препарат хорошо переносился, и различий между группами не было. К таким событиям относились нежелательные явления, связанные с препаратом, серьёзные и тяжёлые нежелательные явления, реакции во время инфузии, связанные с препаратом нежелательные явления во время инфузии, а также смерть. В группе гальсульфазы чаще наблюдались инфузионные реакции; их купировали временным прекращением или замедлением скорости инфузии либо назначением антигистаминных препаратов или кортикостероидов. Смертельных исходов во время исследования не было.

Выводы: Результаты обзора основаны только на одном небольшом исследовании (24-недельной рандомизированной фазе исследования до открытого расширения). Нельзя с уверенностью утверждать, что гальсульфаза эффективнее плацебо в лечении пациентов с МПС VI по показателям 12-минутной ходьбы или 3-минутного подъёма по лестнице, поскольку достоверность доказательств оценена как очень низкая. Было показано, что гальсульфаза может снижать уровень гликозаминогликанов в моче. Также нельзя с уверенностью говорить о различиях между группами лечения по функции сердца или лёгких, объёму печени или селезёнки, ночному апноэ-гипопноэ, росту и массе тела, качеству жизни и нежелательным эффектам. Для получения более полной информации о долгосрочной эффективности и безопасности ФЗТ гальсульфазой необходимы дальнейшие исследования.