Инфигратиниб у детей с ахондроплазией: исследования PROPEL и PROPEL 2

Введение: Ахондроплазия — наиболее распространённая скелетная дисплазия с укорочением конечностей, обусловленная патогенными вариантами с усилением функции гена рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3), отрицательного регулятора эндохондрального костеобразования. Большинство методов лечения направлено на коррекцию симптомов и медицинских осложнений. Инфигратиниб — селективный ингибитор тирозинкиназ FGFR1–3, принимаемый внутрь; его изучают как средство целенаправленной терапии, призванное противодействовать повышенной активности FGFR3 при ахондроплазии.

Цель: Основная цель исследования PROPEL — сбор исходных данных о детях с ахондроплазией, которых рассматривают для последующего включения в интервенционные исследования, проводимые при поддержке QED Therapeutics. Цели исследования PROPEL 2 — получить предварительные данные о безопасности и эффективности инфигратиниба для приема внутрь у детей с ахондроплазией, определить дозу инфигратиниба для изучения в будущих исследованиях и охарактеризовать фармакокинетический профиль инфигратиниба и его основных метаболитов.

Дизайн: PROPEL (NCT04035811) — проспективное неинтервенционное клиническое исследование, предназначенное для изучения естественного течения ахондроплазии и сбора исходных данных о детях с этим заболеванием в течение 6–24 месяцев. PROPEL 2 (NCT04265651) — проспективное открытое исследование инфигратиниба фазы 2 у детей с ахондроплазией, включающее этапы повышения дозы, подбора дозы и расширения когорты для подтверждения выбранной дозы, а также фармакокинетическое дополнительное исследование.

Методы и анализ: В исследование PROPEL 2 могут быть включены дети в возрасте 3–11 лет с ахондроплазией, завершившие не менее 6 месяцев участия в PROPEL. Первичные конечные точки включают нежелательные явления, возникшие после начала лечения, и изменение годовой скорости роста по сравнению с исходным уровнем. Для повышения дозы планируется сформировать четыре когорты с последовательно возрастающими уровнями дозирования. Выбранная доза будет подтверждена на этапе расширения когорты.

Этика: Исследования PROPEL и PROPEL 2 проводятся в соответствии с надлежащей клинической практикой Международного совета по гармонизации, принципами Хельсинкской декларации, а также действующими нормативными требованиями к проведению клинических исследований с участием человека и защите персональных данных. Протоколы одобрены местными органами здравоохранения, комитетами по этике и соответствующими учреждениями, если это применимо. Родители или законные представители должны предоставить подписанное информированное согласие; в соответствующих случаях также требуется подписанное информированное согласие ребёнка.

Обсуждение: Исследования PROPEL и PROPEL 2 предоставят предварительные данные о безопасности и эффективности инфигратиниба как средства таргетной терапии ахондроплазии у детей и помогут спланировать будущие исследования препаратов, воздействующих на FGFR, при ахондроплазии.

Регистрация: ClinicalTrials.gov: NCT04035811; NCT04265651.