Цинк усиливает жидкостно-жидкостное фазовое разделение тау-белка и усугубляет повреждение митохондрий в клетках

Внутринейрональные нейрофибриллярные клубки, состоящие из агрегатов тау-белка, признаны важным патологическим признаком болезни Альцгеймера. Жидкостно-жидкостное фазовое разделение тау может приводить к его агрегации, а цинк, в свою очередь, усиливает агрегацию тау. Однако неизвестно, влияет ли цинк на формирование стресс-гранул тау в клетках. Мы показали, что цинк способствует образованию стресс-гранул, содержащих патологический мутант ΔK280 полноразмерного тау человека. Кроме того, цинк усиливает жидкостно-жидкостное фазовое разделение полноразмерного тау с мутацией ΔK280, смещая равновесную границу фазового разделения в сторону более низких концентраций белка, и изменяет жидкоподобные свойства капель, формируемых этим патологическим мутантом. Цинк также усиливает патологическое фосфорилирование ΔK280 в нейрональных клетках, усугубляет повреждение митохондрий и повышает продукцию активных форм кислорода, индуцированную агрегацией тау. Важно, что обработка клеток цинком усиливает взаимодействие полноразмерного тау с G3BP1 внутри стресс-гранул, способствуя образованию тау-филаментов и повышая токсичность тау в нейрональных клетках. В совокупности эти результаты показывают, каким образом цинк усиливает конденсацию тау и повреждение митохондрий, вызванное агрегацией тау, усугубляя патогенез болезни Альцгеймера и связывая жидкостно-жидкостное фазовое разделение тау с его агрегацией в нейрональных клетках.