Клеточно-селективная терапия с регуляцией экспрессии гена SCN1A посредством аденоассоциированного вируса снижает смертность и выраженность судорог у мышей с синдромом Драве и хорошо переносится приматами, отличными от человека

Синдром Драве (СД) — это энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия, обусловленная гетерозиготными вариантами гена SCN1A с утратой функции. Этот ген кодирует альфа-субъединицу потенциалзависимого натриевого канала типа I (NaV1.1) — основного потенциалзависимого натриевого канала, обеспечивающего генерацию потенциалов действия в тормозных ГАМК-ергических интернейронах. В этих исследованиях мы оценили эффективность генной терапии AAV9-RE-eTF на основе аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) в мышиной модели СД. Терапия разработана для преимущественной экспрессии трансгена в тормозных ГАМК-ергических нейронах и снижения его неспецифической экспрессии в возбуждающих клетках. На приматах, отличных от человека, оценивали распределение вектора и предварительную безопасность. AAV9-RE-eTF был сконструирован для повышения экспрессии SCN1A в тормозных ГАМК-ергических интернейронах с целью компенсации лежащих в основе заболевания гаплонедостаточности и дисфункции нейронных сетей. Однократное двустороннее внутрижелудочковое введение AAV9-RE-eTF мышам на 1-й день постнатального развития повысило уровень мРНК SCN1A преимущественно в тормозных ГАМК-ергических интернейронах, а также уровень белка NaV1.1 в головном мозге. Это сопровождалось значимым снижением частоты спонтанных и вызванных гипертермией приступов и увеличением продолжительности жизни более чем на год. У приматов, отличных от человека, одностороннее внутрижелудочковое введение AAV9-RE-eTF обеспечило широкое распределение вектора и экспрессию трансгена по всему головному мозгу, в том числе в ключевых структурах, связанных с эпилепсией и когнитивными функциями, таких как гиппокамп и кора. AAV9-RE-eTF хорошо переносился: нежелательных явлений во время введения не наблюдалось, клинические показатели не менялись, патологических изменений при гистологическом исследовании и токсического воздействия на спинномозговые ганглии не выявлено. Полученные результаты обосновывают клиническую разработку AAV9-RE-eTF (ETX101) как эффективного направленного метода патогенетической терапии СД, связанного с SCN1A.