Топический имиквимод по сравнению с хирургическим лечением интраэпителиальной неоплазии вульвы: многоцентровое рандомизированное исследование фазы 3 по не меньшей эффективности

Введение: Оптимальная тактика ведения высокоградусных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений вульвы (vHSIL) представляет сложную задачу. Хирургическое лечение является стандартом, однако рецидивы наблюдаются у половины пациенток. Медикаментозная терапия имиквимодом является эффективной альтернативой, но прямого сравнения двух подходов в рандомизированном исследовании не проводилось. Целью исследования было сравнить клиническую эффективность, гистологический ответ, элиминацию вируса папилломы человека (ВПЧ), приемлемость лечения и психосексуальную заболеваемость при первичном лечении имиквимодом по сравнению с хирургическим лечением у женщин с vHSIL.

Методы: Проведено многоцентровое, рандомизированное, клиническое исследование фазы 3 по не меньшей эффективности, выполненное Австрийской группой по онкогинекологии в шести больницах Австрии. Были включены пациентки 18–90 лет с гистологически подтвержденным vHSIL и видимыми унифокальными или мультифокальными очагами. Основными критериями исключения были клиническое подозрение на инвазию, анамнез рака вульвы или тяжелого воспалительного дерматоза вульвы, а также любое активное лечение vHSIL в течение предшествующих 3 месяцев. Женщины с известным иммунодефицитом, беременные или кормящие были исключены. Пациенток в соотношении 1:1 методом блочной рандомизации распределяли в группы имиквимода или хирургического лечения с стратификацией по унифокальному или мультифокальному поражению. Имиквимод применяли самостоятельно по схеме постепенного повышения дозы до трех раз в неделю в течение 4–6 месяцев. Хирургическое лечение включало иссечение или абляцию. Оценку проводили с помощью вульвоскопии, биопсии вульвы, тестов на ВПЧ и опросников исходов, сообщаемых пациентками, исходно, через 6 и 12 месяцев. Первичной конечной точкой была полная клиническая ответная реакция через 6 месяцев после местного лечения имиквимодом или одной хирургической процедуры. Первичный анализ проводили per protocol с пределом не меньшей эффективности 20%. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT01861535.

Результаты: С 7 июня 2013 года по 8 января 2020 года рандомизировали 110 пациенток с vHSIL (78% с унифокальным и 22% с мультифокальным поражением). Клиническую ответную реакцию удалось оценить у 107 пациенток (54 в группе имиквимода и 53 в группе хирургического лечения), а 98 пациенток (46 в группе имиквимода и 52 в группе хирургического лечения) завершили исследование по протоколу. Полная клиническая ответная реакция была достигнута у 37 (80%) из 46 пациенток, получавших имиквимод, по сравнению с 41 (79%) из 52 после одной хирургической процедуры, что подтвердило не меньшую эффективность нового лечения (разница долей -0,016, 95% ДИ от -0,15 до -0,18; p=0,0056). Инвазивное заболевание выявили у пяти пациенток при первичном или повторном хирургическом вмешательстве, но не у пациенток, получавших имиквимод по протоколу. Значимых различий по элиминации ВПЧ, нежелательным явлениям и удовлетворенности лечением между группами не было.

Выводы: Имиквимод является безопасной, эффективной и хорошо принимаемой альтернативой хирургическому лечению у женщин с vHSIL и может рассматриваться как терапия первой линии.