Имиквимод по сравнению с подофиллотоксином, с вакциной против вируса папилломы человека и без неё, при аногенитальных бородавках: факторное рандомизированное контролируемое исследование HIPvac

Введение: Сравнительная эффективность и клинико-экономическая целесообразность крема с имиквимодом или подофиллотоксином, применяемых отдельно или в сочетании с квадривалентной вакциной против ВПЧ (Gardasil, Merck Sharp & Dohme Corp., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA), для лечения и профилактики рецидива аногенитальных бородавок неизвестны.

Цель: Сравнить эффективность кремов с имиквимодом и подофиллотоксином для лечения аногенитальных бородавок и оценить, повышает ли добавление квадривалентной вакцины против ВПЧ частоту очищения от бородавок и профилактику рецидива.

Дизайн: Рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование с частичным ослеплением, факторное. Участников в равных долях распределяли в четыре группы, сочетая местное лечение с квадривалентной вакциной против ВПЧ или плацебо. Рандомизацию стратифицировали по полу, анамнезу предшествующих бородавок и статусу по вирусу иммунодефицита человека. Дополнительно проводили экономическую оценку с позиции системы здравоохранения за время исследования.

Условия: 22 клиники сексуального здоровья в Англии и Уэльсе.

Участники: Пациенты с первым или повторным эпизодом аногенитальных бородавок, не получавшие лечения в предыдущие 3 месяца и ранее не привитые квадривалентной вакциной против ВПЧ.

Вмешательства: Участников рандомизировали на применение 5% крема с имиквимодом (Aldara; Meda Pharmaceuticals, Takeley, UK) до 16 недель или 0,15% крема с подофиллотоксином (Warticon; GlaxoSmithKlein plc, Brentford, UK) в течение 4 недель, с продлением до 16 недель при сохранении бородавок. Одновременно участников рандомизировали на введение квадривалентной вакцины против ВПЧ (Gardasil) или физиологического раствора в 0, 8 и 24 недели. После 4-й недели по усмотрению исследователя допускалась криотерапия.

Основные конечные точки: Комбинированная первичная конечная точка — очищение от бородавок к 16-й неделе и сохранение отсутствия бородавок к 48-й неделе. Эффективность анализировали методом логистической регрессии с множественной иммутацией пропущенных данных при последующем наблюдении; экономическая оценка учитывала затраты на 1 год жизни с поправкой на его качество.

Результаты: Всего включили 503 участника, посетивших по крайней мере один визит последующего наблюдения. Средний возраст составил 31 год, 66% участников были мужчинами (24% мужчин имели секс с мужчинами), у 50% в анамнезе были бородавки, у 2% — ВИЧ-инфекция. Для первичной конечной точки скорректированное отношение шансов для крема с имиквимодом по сравнению с кремом с подофиллотоксином составило 0,81 (95% доверительный интервал 0,54–1,23), а для квадривалентной вакцины против ВПЧ по сравнению с плацебо — 1,46 (95% доверительный интервал 0,97–2,20). Для компонентов первичной конечной точки скорректированное отношение шансов для отсутствия бородавок к 16-й неделе при применении имиквимода по сравнению с подофиллотоксином составило 0,77 (95% доверительный интервал 0,52–1,14), а для квадривалентной вакцины против ВПЧ по сравнению с плацебо — 1,30 (95% доверительный интервал 0,89–1,91). Скорректированное отношение шансов сохранения отсутствия бородавок к 48-й неделе (среди тех, у кого к 16-й неделе бородавок не было) для имиквимода по сравнению с подофиллотоксином составило 0,98 (95% доверительный интервал 0,54–1,78), а для квадривалентной вакцины против ВПЧ по сравнению с плацебо — 1,39 (95% доверительный интервал 0,73–2,63). Подофиллотоксин в сочетании с квадривалентной вакциной против ВПЧ по клинико-экономической эффективности оказался неубедительно лучше подофиллотоксина без вакцины.

Ограничения: В качестве контроля вместо вакцины против гепатита A использовали физиологический раствор в неидентичном шприце, вводимый не членом исследовательской группы, по логистическим причинам. Размер выборки уменьшили с 1000 до 500 из-за медленного набора и других задержек.

Выводы: Польза вакцины в этом исследовании не была продемонстрирована. Шансы очищения к 16-й неделе и сохранения эффекта к 48-й неделе были на 46% выше на фоне вакцины, и сходные эффекты наблюдались отдельно для очищения и профилактики рецидива, однако различия не достигли статистической значимости. Кремы с имиквимодом и подофиллотоксином были сопоставимы по эффективности очищения от бородавок, но доверительный интервал был широким. Результаты исследования не подтверждают прежние данные о более низкой частоте рецидива при применении имиквимода по сравнению с подофиллотоксином. Подофиллотоксин без квадривалентной вакцины против ВПЧ является наиболее клинико-экономически целесообразной стратегией при текущей отпускной цене вакцины. Для окончательной оценки эффекта вакцины требуется более крупное исследование; для изучения механизма действия необходимы исследования иммунного ответа у получателей вакцины.

Регистрация исследования: Current Controlled Trials. Current Controlled Trials ISRCTN32729817 и EudraCT 2013-002951-14.

Финансирование: Проект финансировался программой Health Technology Assessment Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) и будет опубликован полностью в томе 24, № 47. Дополнительная информация о проекте доступна на сайте библиотеки журналов NIHR.