Ламотриджин против леветирацетама или зонисамида при фокальной эпилепсии и вальпроат против леветирацетама при генерализованной и неклассифицированной эпилепсии: два неинферiority РКИ SANAD II

<b>Введение:</b> Леветирацетам (Кеппра, UCB Pharma Ltd, Слау, Великобритания) и зонисамид (Зонегран, Eisai Co. Ltd, Токио, Япония) разрешены для монотерапии при фокальной эпилепсии, а леветирацетам все чаще применяют в качестве терапии первой линии при генерализованной эпилепсии, особенно у женщин детородного возраста. Однако остается неясным, следует ли рекомендовать эти препараты в качестве терапии первой линии, поскольку доказательства их клинической и фармакоэкономической эффективности недостаточны.

<b>Цель:</b> Сравнить клиническую и фармакоэкономическую эффективность ламотриджина (Ламиктал, GlaxoSmithKline plc, Брентфорд, Великобритания) как стандартного лечения с леветирацетамом и зонисамидом как новыми препаратами при фокальной эпилепсии, а также вальпроата (Эпилим, Sanofi SA, Париж, Франция) как стандартного лечения с леветирацетамом как новым препаратом при генерализованной и неклассифицированной эпилепсии.

<b>Методы:</b> Два прагматичных рандомизированных открытых исследования не меньшей эффективности, проводившиеся параллельно. Исследование выполняли в амбулаторных службах больниц Национальной службы здравоохранения Великобритании по всей стране. Включали пациентов в возрасте 5 лет и старше с двумя и более спонтанными приступами, требующими противосудорожной терапии. Участников с фокальной эпилепсией рандомизировали для получения ламотриджина, леветирацетама или зонисамида. Участников с генерализованной или неклассифицируемой эпилепсией рандомизировали для получения вальпроата или леветирацетама. Использовали метод минимизации с веб-программой. Первичной конечной точкой было время до 12-месячной ремиссии приступов. Для этой конечной точки, как и для всех других конечных точек по времени до события, приводили отношения рисков для стандартного лечения по сравнению с новым. Для исследования фокальной эпилепсии предел не меньшей эффективности (ламотриджин против новых препаратов) составлял 1,329. Для исследования генерализованной и неклассифицированной эпилепсии предел не меньшей эффективности (вальпроат против новых препаратов) составлял 1,314. Вторичные конечные точки включали время до неэффективности лечения, время до первого приступа, время до 24-месячной ремиссии, нежелательные реакции, качество жизни и фармакоэкономическую эффективность.

<b>Результаты:</b> В исследование включили 990 участников: 330 были рандомизированы для получения ламотриджина, 332 — леветирацетама и 328 — зонисамида. Леветирацетам не достиг критериев не меньшей эффективности в первичном анализе по принципу намерения лечить для времени до 12-месячной ремиссии (отношение рисков по сравнению с ламотриджином 1,18; 97,5% ДИ 0,95–1,47), тогда как зонисамид достиг этих критериев (отношение рисков по сравнению с ламотриджином 1,03; 97,5% ДИ 0,83–1,28). В анализе по протоколу ламотриджин превосходил и леветирацетам (отношение рисков 1,32; 95% ДИ 1,05–1,66), и зонисамид (отношение рисков 1,37; 95% ДИ 1,08–1,73). По времени до неэффективности лечения ламотриджин был лучше леветирацетама (отношение рисков 0,60; 95% ДИ 0,46–0,77) и зонисамида (отношение рисков 0,46; 95% ДИ 0,36–0,60). Нежелательные реакции зарегистрированы у 33% участников, начавших лечение ламотриджином, у 44% — леветирацетамом и у 45% — зонисамидом. В экономическом анализе леветирацетам и зонисамид были дороже и менее эффективны, чем ламотриджин, и поэтому уступали ему.

Из 520 включенных пациентов 260 были рандомизированы для получения вальпроата и 260 — леветирацетама. У 397 пациентов была генерализованная эпилепсия, у 123 — неклассифицированная. Леветирацетам не достиг критериев не меньшей эффективности в первичном анализе по принципу намерения лечить для времени до 12-месячной ремиссии (отношение рисков 1,19; 95% ДИ 0,96–1,47; предел не меньшей эффективности 1,314). В анализе по протоколу для времени до 12-месячной ремиссии вальпроат превосходил леветирацетам (отношение рисков 1,68; 95% ДИ 1,30–2,15). Вальпроат был лучше леветирацетама по времени до неэффективности лечения (отношение рисков 0,65; 95% ДИ 0,50–0,83). Нежелательные реакции зарегистрированы у 37,4% участников, получавших вальпроат, и у 41,5% — леветирацетам. Леветирацетам был и дороже (прирост затрат 104 фунта стерлингов, центральный диапазон от -587 до 1234 фунтов), и менее эффективен (прирост числа качественно скорректированных лет жизни -0,035, центральный диапазон от -0,137 до 0,032), чем вальпроат, и поэтому уступал ему. При пороге фармакоэкономической эффективности 20 000 фунтов стерлингов за качественно скорректированный год жизни вероятность того, что леветирацетам будет экономически эффективен, составила 0,17.

<b>Ограничения:</b> Исследование SANAD II было открытым, что могло исказить результаты, повлияв на решения о дозировках, признании лечения неэффективным и отнесении нежелательных реакций к препарату.

<b>Выводы:</b> Результаты SANAD II не поддерживают применение леветирацетама или зонисамида в качестве терапии первой линии при фокальной эпилепсии. Результаты SANAD II не поддерживают применение леветирацетама в качестве терапии первой линии при впервые диагностированной генерализованной эпилепсии. У женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом эти данные помогают обсуждать пользу (меньшая тератогенность) и вред (хуже контроль приступов и более высокая частота неэффективности лечения) леветирацетама по сравнению с вальпроатом.

<b>Регистрация исследования:</b> Current Controlled Trials ISRCTN30294119 и EudraCT 2012-001884-64.

<b>Финансирование:</b> Проект финансировался программой Health Technology Assessment Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) и будет опубликован полностью в т. 25, № 75. Дополнительная информация о проекте доступна на сайте NIHR Journals Library.