Исследование SANAD II эффективности и фармакоэкономической эффективности леветирацетама, зонisамида и ламотриджина при впервые диагностированной фокальной эпилепсии: открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 4 по не меньшей эффективности

Введение: Леветирацетам и зонisамид зарегистрированы как монотерапия у пациентов с фокальной эпилепсией, однако остается неясным, следует ли рекомендовать их в качестве препаратов первой линии из-за недостаточности данных об их клинической и фармакоэкономической эффективности. Целью было оценить долгосрочную клиническую и фармакоэкономическую эффективность леветирацетама и зонisамида по сравнению с ламотриджином у пациентов с впервые диагностированной фокальной эпилепсией.

Методы: В этом рандомизированном открытом контролируемом исследовании леветирацетам и зонisамид сравнивали с ламотриджином в качестве терапии первой линии у пациентов с впервые диагностированной фокальной эпилепсией. Неврологические службы для взрослых и детей по всей Великобритании набирали участников в возрасте 5 лет и старше (без верхнего возрастного ограничения) с двумя и более неспровоцированными фокальными приступами. Участников в соотношении 1:1:1 распределяли в группы ламотриджина, леветирацетама или зонisамида с помощью программы минимизации со случайным элементом. Участники и исследователи не были ослеплены и знали о назначенном лечении. Исследование SANAD II было спланировано для оценки не меньшей эффективности леветирацетама и зонisамида по сравнению с ламотриджином по первичной конечной точке — времени до 12-месячной ремиссии. Противосудорожные препараты принимали внутрь; участникам в возрасте 12 лет и старше первоначально рекомендовали поддерживающие дозы: ламотриджин 50 мг утром и 100 мг вечером, леветирацетам 500 мг 2 раза в сутки и зонisамид 100 мг 2 раза в сутки. Детям 5–12 лет первоначально рекомендовали суточные поддерживающие дозы: ламотриджин 1,5 мг/кг 2 раза в сутки, леветирацетам 20 мг/кг 2 раза в сутки и зонisамид 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Все участники были включены в анализ по намерению лечить. В анализе по протоколу исключали участников с существенными нарушениями протокола и тех, у кого впоследствии не подтвердили эпилепсию. Анализ безопасности включал всех участников, получивших хотя бы одну дозу любого исследуемого препарата. Предел не меньшей эффективности составлял отношение рисков 1,329, что соответствует абсолютной разнице 10%. Отношение рисков больше 1 означало, что событие было более вероятным в группе ламотриджина. Исследование зарегистрировано в ISRCTN под номером 30294119 (номер EudraCT: 2012-001884-64).

Результаты: С 2 мая 2013 г. по 20 июня 2017 г. включили 990 участников, которых затем наблюдали еще 2 года. Пациентов рандомизировали в группы ламотриджина (n=330), леветирацетама (n=332) или зонisамида (n=328). В анализ по намерению лечить вошли все участники, а в анализ по протоколу — 324 участника в группе ламотриджина, 320 в группе леветирацетама и 315 в группе зонisамида. Леветирацетам не достиг критериев не меньшей эффективности в анализе по намерению лечить по времени до 12-месячной ремиссии по сравнению с ламотриджином (отношение рисков 1,18; 97,5% ДИ 0,95–1,47), тогда как зонisамид достиг критериев не меньшей эффективности по сравнению с ламотриджином (1,03; 0,83–1,28). В анализе по протоколу 12-месячная ремиссия была лучше при ламотриджине, чем при леветирацетаме (отношение рисков 1,32; 97,5% ДИ 1,05–1,66) и зонisамиде (1,37; 1,08–1,73). В ходе исследования зарегистрировано 37 летальных исходов. Нежелательные реакции сообщили 108 (33%) участников, начавших лечение ламотриджином, 144 (44%) участников, начавших лечение леветирацетамом, и 146 (45%) участников, начавших лечение зонisамидом. По результатам анализа полезности затрат ламотриджин оказался предпочтительнее: более высокая чистая польза для здоровья составила 1,403 QALY (97,5% центральный диапазон 1,319–1,458) по сравнению с 1,222 (1,110–1,283) для леветирацетама и 1,232 (1,112–1,307) для зонisамида при пороге экономической эффективности 20 000 фунтов стерлингов за QALY. Фармакоэкономическая эффективность оценивали на основании различий между группами лечения по затратам и QALY.

Выводы: Полученные данные не поддерживают использование леветирацетама или зонisамида в качестве препаратов первой линии у пациентов с фокальной эпилепсией. Ламотриджин должен оставаться препаратом первой линии у пациентов с фокальной эпилепсией и должен служить стандартом лечения в будущих исследованиях.