DOCK2 участвует в генетических и биологических механизмах развития тяжёлого COVID-19

Выявление генетических факторов хозяина, лежащих в основе тяжёлого COVID-19, остаётся актуальной задачей. Мы провели полногеномное исследование ассоциаций с участием 2393 пациентов с COVID-19, включённых в японскую когорту в первые волны пандемии, и 3289 участников контрольной группы. У пациентов моложе 65 лет тяжёлое течение COVID-19 было связано с вариантом rs60200309-A на хромосоме 5 в локусе 5q35, расположенным вблизи гена DOCK2 (dedicator of cytokinesis 2). Этот аллель риска часто встречался у жителей Восточной Азии, но редко — у европейцев, что подчёркивает ценность полногеномных исследований ассоциаций в неевропейских популяциях. Анализ РНК-секвенирования 473 образцов цельной периферической крови выявил снижение экспрессии DOCK2, связанное с аллелем риска у этих более молодых пациентов. У пациентов с тяжёлым COVID-19 экспрессия DOCK2 была снижена. Одноклеточный анализ РНК-секвенирования (n = 61) выявил снижение экспрессии DOCK2, специфичное для определённых типов клеток, а также специфичное для COVID-19 снижение экспрессии DOCK2 под влиянием аллеля риска в неклассических моноцитах. Иммуногистохимическое исследование образцов лёгких пациентов с тяжёлой пневмонией при COVID-19 также показало снижение экспрессии DOCK2. Кроме того, подавление функции DOCK2 с помощью CPYPP усиливало тяжесть пневмонии в модели инфекции SARS-CoV-2 у сирийских хомяков: наблюдались потеря массы тела, отёк лёгких, повышение вирусной нагрузки, нарушение рекрутирования макрофагов и дисрегуляция интерферонового ответа I типа. Мы заключаем, что DOCK2 играет важную роль в иммунном ответе хозяина на инфекцию SARS-CoV-2 и развитии тяжёлого COVID-19; этот белок может быть перспективным биомаркером и/или терапевтической мишенью для дальнейшего изучения.1–5