TMEM164 — новый фактор аутофагозависимого ферроптоза

Макроаутофагия (далее — аутофагия) — опосредованный мембранами биологический процесс, при котором цитоплазматические компоненты захватываются и доставляются в лизосомы для разрушения. Аутофагия способствует выживанию клеток при голодании, однако чрезмерная активация её механизмов может приводить к регулируемой гибели клеток, в частности к железозависимому ферроптозу. Мы установили, что TMEM164 (трансмембранный белок 164) избирательно обеспечивает ATG5-зависимое образование аутофагосом при ферроптозе, но не при голодании. В отличие от него, мембранный белок ATG9A (белок 9A, связанный с аутофагией) не требуется для образования аутофагосом при ферроптозе. Опосредованная TMEM164 аутофагия приводит к разрушению ферритина, GPX4 (глутатионпероксидазы 4) и липидных капель, усиливая накопление железа и перекисное окисление липидов и тем самым способствуя гибели клеток вследствие ферроптоза. В результате утрата TMEM164 ослабляет противоопухолевое действие цитотоксичности, опосредованной ферроптозом, у мышей. У пациентов с раком поджелудочной железы высокая экспрессия TMEM164 связана с более высокой выживаемостью и усиленной инфильтрацией опухоли иммунными клетками. Эти результаты указывают на новый механизм аутофагозависимого ферроптоза.