Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) при серповидноклеточной болезни

Введение: Серповидноклеточная болезнь (СКБ) — одно из наиболее распространённых наследственных заболеваний в мире. Она сопровождается пожизненной заболеваемостью и сокращением продолжительности жизни. Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) — пероральный химиотерапевтический препарат, который уменьшает выраженность некоторых клинических проявлений СКБ, особенно боли, за счёт повышения уровня фетального гемоглобина (HbF). Это обновление ранее опубликованного Кокрейновского обзора.

Цель: С помощью обзора рандомизированных и квазирандомизированных исследований определить, изменяет ли применение гидроксимочевины у пациентов с СКБ характер острых осложнений, включая боль; предотвращает, отсрочивает или обращает вспять органную дисфункцию; влияет ли на смертность и качество жизни; связано ли с нежелательными явлениями. Кроме того, мы стремились оценить, зависит ли ответ на гидроксимочевину при СКБ от типа заболевания, возраста пациента, длительности и дозы лечения, а также условий оказания медицинской помощи.

Методы: Мы провели поиск в Регистре Кокрейновской группы по муковисцидозу и генетическим заболеваниям, включающем ссылки, выявленные при комплексном поиске электронных баз данных и ручном просмотре соответствующих журналов и сборников тезисов конференций. Также был проведён поиск в онлайн-регистрах клинических исследований. Последний поиск выполнен 17 февраля 2022 года.

Критерии отбора: Рандомизированные и квазирандомизированные контролируемые исследования (РКИ и квази-РКИ) продолжительностью не менее одного месяца, в которых гидроксимочевину сравнивали с плацебо или стандартной терапией у пациентов с СКБ.

Сбор и анализ данных: Два автора независимо оценивали исследования на соответствие критериям включения, извлекали данные, оценивали риск систематической ошибки и качество доказательств по системе GRADE.

Результаты: Мы включили девять РКИ с участием 1104 взрослых и детей с СКБ — генотипами SS (HbSS), SC (HbSC) или Sβ⁰-талассемией (HbSβ⁰thal). Продолжительность исследований составляла от 6 до 30 месяцев. Качество доказательств для первых двух сравнений ниже мы оценили как умеренное или низкое: исследования, на которых основывались эти сравнения, в основном были крупными, хорошо спланированными и характеризовались низким риском систематической ошибки. Однако доказательств было недостаточно, а оценки неточны для некоторых исходов, таких как качество жизни, смертность во время исследований и нежелательные явления; кроме того, результаты применимы только к пациентам с генотипами HbSS и HbSβ⁰thal. Качество доказательств для третьего и четвёртого сравнений мы оценили как очень низкое из-за небольшого числа участников, недостаточной статистической мощности (оба исследования были досрочно прекращены после включения примерно 20% от запланированного числа участников) и ограниченной применимости результатов к пациентам разных возрастных групп и с разными генотипами.

Гидроксимочевина по сравнению с плацебо. В пяти исследованиях (784 взрослых и ребёнка с генотипами HbSS или HbSβ⁰thal) гидроксимочевину сравнивали с плацебо; в четырёх участвовали только пациенты с тяжёлым заболеванием, в одном — пациенты с заболеванием любой степени тяжести. Гидроксимочевина, вероятно, улучшает показатели, связанные с болью (частоту, длительность и интенсивность болевых кризов, число госпитализаций и применение опиоидов), а также, вероятно, уменьшает число жизнеугрожающих осложнений, однако не влияет на смертность (во время исследований умерли 10 человек, но различий между группами лечения не было); качество доказательств по этим исходам умеренное. Гидроксимочевина может улучшать показатели HbF; качество доказательств низкое. Вероятно, она снижает число нейтрофилов; качество доказательств умеренное. Последовательных различий в качестве жизни и частоте нежелательных явлений, включая серьёзные и жизнеугрожающие, не выявлено; качество доказательств низкое. В группах гидроксимочевины было меньше случаев острого грудного синдрома и переливаний крови.

Гидроксимочевина и флеботомия по сравнению с трансфузионной и хелаторной терапией. В двух исследованиях (254 ребёнка с генотипами HbSS или HbSβ⁰thal и риском первичного или вторичного инсульта) оценивали это сравнение. Последовательных различий по показателям, связанным с болью, смертности и нежелательным явлениям не выявлено; качество доказательств низкое. Различий по жизнеугрожающим осложнениям также не обнаружено; качество доказательств умеренное. Гидроксимочевина в сочетании с флеботомией, вероятно, повышала уровень HbF и снижала число нейтрофилов; качество доказательств умеренное. Однако в этой группе чаще возникали острый грудной синдром и инфекции. Качество жизни не оценивали. В исследовании по первичной профилактике инсультов не произошло ни в одной из групп. В исследовании по вторичной профилактике в группе гидроксимочевины и флеботомии произошло семь инсультов, тогда как в группе трансфузионной и хелаторной терапии инсультов не было; исследование было досрочно прекращено.

Гидроксимочевина по сравнению с наблюдением. В одном исследовании (22 ребёнка с генотипами HbSS или HbSβ⁰thal и риском инсульта) гидроксимочевину сравнивали с наблюдением. Показатели, связанные с болью, и качество жизни не оценивали. Различий по жизнеугрожающим осложнениям, смертности (в обеих группах летальных исходов не было) и нежелательным явлениям не выявлено; качество доказательств очень низкое. Неясно, улучшает ли гидроксимочевина уровень HbF или снижает число нейтрофилов; качество доказательств очень низкое.

Схемы лечения с гидроксимочевиной и без неё. В одном исследовании (44 взрослых и ребёнка с генотипом HbSC) сравнивали схемы лечения с гидроксимочевиной и без неё. Показатели, связанные с болью, жизнеугрожающие осложнения и качество жизни не оценивали. Различий в смертности (в обеих группах летальных исходов не было), частоте нежелательных явлений и уровне нейтрофилов не выявлено; качество доказательств очень низкое. Неясно, улучшает ли гидроксимочевина уровень HbF; качество доказательств очень низкое.

Выводы: Имеются данные о том, что гидроксимочевина может снижать частоту болевых эпизодов и других острых осложнений у взрослых и детей с серповидноклеточной анемией генотипов HbSS или HbSβ⁰thal, а также предотвращать жизнеугрожающие неврологические события у пациентов с серповидноклеточной анемией и риском первичного инсульта за счёт поддержания скоростей кровотока по данным транскраниальной допплерографии. Однако доказательств долгосрочной пользы гидроксимочевины, особенно в отношении профилактики хронических осложнений СКБ, недостаточно; также недостаточно данных для рекомендации стандартной дозы или повышения дозы до максимально переносимой. Недостаточно изучены и долгосрочные риски гидроксимочевины, включая её влияние на фертильность и репродуктивную функцию. Данные о влиянии гидроксимочевины на пациентов с генотипом HbSC также ограничены. Будущие исследования должны быть направлены на устранение этих неопределённостей.