Имеет ли значение баланс рецепторной активности? Сравнение эффективности двойных агонистов рецепторов амилина и кальцитонина — кагрилинтида и KBP-336 — в отношении метаболических показателей в доклинических моделях

Кагрилintide — новый агонист рецепторов амилина длительного действия, продемонстрировавший выраженное снижение массы тела. Примечательно, что кагрилинтид представляет собой двойной агонист рецепторов амилина и кальцитонина (DACRA), созданный на основе амилина. Существует и другой класс DACRA длительного действия — препараты группы KBP. Они созданы на основе лососевого кальцитонина и продемонстрировали перспективность в доклинических исследованиях, однако вопрос о том, отличаются ли они от молекул, созданных на основе амилина, и каким образом, остаётся неизученным. В настоящем исследовании сравнили кагрилинтид и DACRA KBP-336 по балансу активации рецепторов in vitro и в метаболических моделях in vivo. Активность пептидов оценивали с помощью рецептор-специфичных тестов in vitro и in vivo. Эффективность препаратов в отношении массы тела и регуляции гликемии непосредственно сравнивали на моделях ожирения и сахарного диабета 2-го типа у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жиров, а также у крыс ZDF. Оба пептида активировали рецепторы амилина и кальцитонина in vitro и in vivo; при этом KBP-336 обладал большей активностью и характеризовался смещением в сторону рецептора кальцитонина. KBP-336 и кагрилинтид вызывали выраженное дозозависимое снижение массы тела у крыс, получавших рацион с высоким содержанием жиров; наибольшая доза KBP-336 превосходила кагрилинтид по эффективности. У крыс ZDF с сахарным диабетом лечение DACRA улучшало уровень глюкозы крови натощак, показатели HbA1c и действие инсулина; KBP-336 превосходил кагрилинтид по эффективности контроля гликемии. Таким образом, и KBP-336, и кагрилинтид относятся к DACRA, однако KBP-336 характеризуется смещением активности в сторону рецептора кальцитонина, что приводит к иному балансу активации рецепторов. KBP-336 продемонстрировал более высокую долгосрочную эффективность как в снижении массы тела, так и в контроле гликемии, что подтверждает значение баланса рецепторной активности и указывает на перспективность KBP-336 для лечения ожирения и сахарного диабета 2-го типа.