Бемаритузумаб у пациентов с аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, отобранных по статусу FGFR2b (FIGHT): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2

Введение: Прогноз у пациентов с HER2-отрицательной распространённой аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода остаётся неблагоприятным. В этом исследовании оценивали эффективность и безопасность первого в своём классе дефукозилированного гуманизированного моноклонального антитела класса IgG1 к изоформе IIb рецептора 2-го типа фактора роста фибробластов (FGFR2b) — бемаритузумаба — в сочетании с модифицированной схемой 5-фторурацила, лейковорина и оксалиплатина (mFOLFOX6) у пациентов с аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, отобранных по статусу FGFR2b.

Методы: В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 FIGHT включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с HER2-отрицательной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, отобранных по статусу FGFR2b, и функциональным статусом по шкале Восточной кооперативной онкологической группы 0–1. Набор проводили в 144 медицинских учреждениях 17 стран. Пациентов, ранее получавших селективные ингибиторы сигнального пути FGF–FGFR, исключали. Подходящих пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 методом переставленных блоков (размер блока — 4) с использованием централизованной интерактивной голосовой и веб-системы рандомизации. Рандомизацию стратифицировали по географическому региону, ранее проводившемуся лечению с целью излечения и применению mFOLFOX6 во время скрининга на статус FGFR2b. Пациенты получали либо бемаритузумаб (15 мг/кг массы тела), либо соответствующее плацебо внутривенно каждые 2 недели. Все пациенты также получали mFOLFOX6 внутривенно каждые 2 недели: оксалиплатин 85 мг/м², лейковорин 400 мг/м² и 5-фторурацил в виде болюса 400 мг/м² с последующей инфузией 2400 мг/м² в течение примерно 46 часов. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, определяемого согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1, развития неприемлемой токсичности, отзыва информированного согласия или смерти. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования в популяции для анализа по назначенному лечению, которую определяли как всех рандомизированных пациентов. Безопасность оценивали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу назначенного лечения. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT03694522) и завершено.2222

Результаты: В период с 14 ноября 2017 года по 8 мая 2020 года обследовали 910 пациентов; 155 из них рандомизировали в группу бемаритузумаба (n=77) или плацебо (n=78). Медиана возраста составила 60,0 года (межквартильный интервал 51,0–67,0); 44 (28%) участника были женщинами, 111 (72%) — мужчинами, 89 (57%) — азиатами и 61 (39%) — представителями европеоидной расы. На момент первичного анализа при медиане наблюдения 10,9 месяца (межквартильный интервал 6,3–14,2) медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,5 месяца (95% ДИ 7,3–12,9) в группе бемаритузумаба и 7,4 месяца (5,8–8,4) в группе плацебо (отношение рисков 0,68; 95% ДИ 0,44–1,04; p=0,073). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й степени и выше были снижение числа нейтрофилов (23 [30%] из 76 пациентов в группе бемаритузумаба против 27 [35%] из 77 в группе плацебо), поражение роговицы (18 [24%] против ни одного случая), нейтропения (10 [13%] против 7 [9%]), стоматит (7 [9%] против 1 [1%]) и анемия (6 [8%] против 10 [13%]). Серьёзные нежелательные явления, возникшие во время лечения, зарегистрировали у 24 (32%) пациентов в группе бемаритузумаба и у 28 (36%) в группе плацебо. Серьёзные нежелательные явления, связанные с лечением по схеме mFOLFOX6, возникли у 9 (12%) пациентов в группе бемаритузумаба и у 15 (19%) в группе плацебо. Поражения роговицы любой степени тяжести, относившиеся к нежелательным явлениям, представляющим особый интерес, возникли у 51 (67%) пациента в группе бемаритузумаба и у 8 (10%) в группе плацебо; поражения роговицы 3-й степени зарегистрировали только в группе бемаритузумаба — у 18 (24%) пациентов. Смерть, связанная с лечением, наступила у 3 пациентов в группе бемаритузумаба (2 — вследствие сепсиса, 1 — вследствие пневмонии) и ни у одного пациента в группе плацебо.

Выводы: В этом поисковом исследовании фазы 2 лечение бемаритузумабом продемонстрировало многообещающую клиническую эффективность, несмотря на отсутствие статистически значимого улучшения выживаемости без прогрессирования. В настоящее время изучаются подтверждающие исследования фазы 3 бемаритузумаба в сочетании с mFOLFOX6, спланированные для демонстрации статистически значимого эффекта у ранее не леченных пациентов с распространённой аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода и гиперэкспрессией FGFR2b.

Финансирование: Five Prime Therapeutics.