Тау-семена, полученные от пациентов, вызывают у приматов патологию и симптомы прогрессирующего надъядерного паралича

Прогрессирующий надъядерный паралич — первичная тауопатия, поражающая как нейроны, так и глиальные клетки и вызывающая двигательные и когнитивные нарушения. В последнее время высказывается предположение, что тауопатия при прогрессирующем надъядерном параличе может распространяться в головном мозге от клетки к клетке по «прионоподобному» механизму. Однако прямых экспериментальных доказательств этого явления и его последствий для функций головного мозга у приматов пока не получено. В настоящем исследовании из посмертного мозга пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом были выделены фракции тау-белка, нерастворимые в саркозиле. Такая же фракция была выделена из мозга контрольных лиц, сопоставимых по возрасту. По сравнению с контрольными экстрактами фракции тау-белка при прогрессирующем надъядерном параличе обладали высокой активностью в отношении образования патологических агрегатов в клетках, экспрессирующих тау-белок P301S. После инкубации в этих клетках выявляли аномально фосфорилированный тау-белок (положительный при окрашивании AT8 и AT100), тау-белок с изменённой конформацией, филаментозный тау-белок (положительный при окрашивании пентамерной формилтиофенуксусной кислотой) и тау-белок, нерастворимый в саркозиле. Двум самцам макак-резусов эту фракцию протеопатических тау-семян, выделенных при прогрессирующем надъядерном параличе, вводили с обеих сторон в область над чёрной субстанцией; ещё двум макакам вводили контрольную фракцию. Количественный анализ кинематических параметров показал, что у макак, которым вводили тау-белок при прогрессирующем надъядерном параличе, уже через 6 месяцев после инъекции появились симптомы, указывающие на паркинсонизм; они сохранялись до эвтаназии через 18 месяцев. В задаче на извлечение объекта у этих макак по сравнению с контрольными постепенно развивался выраженный синдром нарушения исполнительных функций. Окрашивание AT8 и включения 4R-тау выявляли только у макак, которым вводили тау-белок при прогрессирующем надъядерном параличе. Характерные патологические признаки прогрессирующего надъядерного паралича, включая глобозные и нейрофибриллярные клубки, астроциты с пучковидными отростками и тельца Коильба, обнаруживали не только вблизи мест инъекций, но и в связанных с ними отделах головного мозга, которые, как известно, поражаются при прогрессирующем надъядерном параличе (полосатое тело, бледный шар, таламус). Примечательно, что вблизи места инъекции наиболее часто встречались глиальные поражения, положительные при окрашивании AT8, тогда как в отдалённых отделах головного мозга преобладали нейрональные включения, что согласуется с транссинаптическим распространением заболевания по нейронам. Полученные результаты показывают, что агрегаты тау-белка, выделенные у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом, могут вызывать у приматов двигательные и поведенческие нарушения, связанные с прионоподобным образованием и распространением типичных патологических поражений при этом заболевании. Это пилотное исследование создаёт основу для использования макак с введёнными фракциями тау-белка при прогрессирующем надъядерном параличе в качестве релевантной животной модели, способной ускорить разработку лекарственных препаратов для лечения этого редкого и смертельного нейродегенеративного заболевания.