Синдром Сегавы, обусловленный мутацией гена TH: механизм развития

Дофа-чувствительная дистония, также известная как синдром Сегавы, — редкое заболевание нейромедиаторной системы. Снижение уровня дофамина вследствие мутации гена тирозингидроксилазы (TH) может приводить у детей к дистонии, тремору и тяжёлой энцефалопатии. Хотя заболевание, обусловленное рецессивными мутациями гена TH, встречается редко, клинические проявления у семи детей с мутациями этого гена были сходны с дофа-чувствительной дистонией. Для изучения клинических проявлений и возможного патогенеза заболевания мы проанализировали клинические данные семи пациентов. Секвенирование нового поколения выявило у трёх детей ранее описанную гомозиготную мутацию c.698G>A. У других детей обнаружены две новые мутации гена TH: c.316_317insCGT и c.832G>A (p.Ala278Thr). У четырёх пациентов с синдромом Сегавы и их родителей взяли венозную кровь для количественного анализа экспрессии гена TH методом ПЦР в реальном времени. Структуру и функцию белка при миссенс-варианте прогнозировали с помощью сервера I-TASSER; также оценивали консервативность аминокислотных остатков в позициях мутаций. В сочетании с экспериментами молекулярной биологии и анализом литературы результаты qPCR показали, что у двух пациентов экспрессия гена TH была ниже, чем у 10 здоровых контрольных лиц; у одной матери экспрессия гена TH была ниже среднего уровня. Предполагается, что мутации гена TH могут проявляться клинически вследствие нарушения продукции дофамина и последующего синтеза катехоламинов; эти данные расширяют спектр генетических причин синдрома Сегавы. Применение леводопы может быть полезно для изучения, диагностики и лечения синдрома Сегавы.