Прямое воздействие алисола B на растворимую эпоксидгидролазу уменьшало апоптоз, воспаление и окислительный стресс при остром повреждении почек, вызванном цисплатином

Острое повреждение почек (ОПП) — патологическое состояние, характеризующееся быстрым снижением скорости клубочковой фильтрации и накоплением азотистых продуктов обмена на фоне гемодинамических нарушений. Алисол B, содержащийся в Alisma orientale, обладает противоопухолевым, антикомплементным и противовоспалительным действием. Однако его влияние на ОПП и механизм действия остаются неясными. В настоящем исследовании алисол B значительно уменьшал апоптоз эпителиальных клеток почечных канальцев, вызванный цисплатином, за счёт снижения экспрессии расщеплённых каспазы 3 и PARP, а также отношения Bax/Bcl-2; этот эффект зависел от сигнального пути p53. Алисол B также ослаблял воспалительную реакцию, вызванную цисплатином, включая повышение уровней ICAM-1, MCP-1, COX-2, iNOS, IL-6 и TNF-α, и окислительный стресс, включая снижение уровней SOD, GSH, HO-1, GCLC, GCLM и NQO-1, посредством сигнальных путей NF-κB и Nrf2. В эксперименте по поиску мишени установлено, что алисол B связывается с растворимой эпоксидгидролазой (sEH) в качестве прямой внутриклеточной мишени посредством водородной связи с Gln384; это было дополнительно подтверждено кинетикой ингибирования и поверхностным плазмонным резонансом (константа равновесной диссоциации Kd = 1,32 мкМ). Примечательно, что алисол B повышал уровни эпоксиэйкозатриеновых кислот и снижал уровни дигидроксиэйкозатриеновых кислот, что указывает на уменьшение активности sEH под его действием. Кроме того, генетическая делеция sEH ослабляла вызванное цисплатином ОПП и одновременно устраняла защитный эффект алисола B при этом состоянии. Полученные данные указывают, что алисол B воздействует на sEH и ослабляет вызванное цисплатином ОПП посредством сигнальных путей p53, NF-κB и Nrf2, опосредованных GSK3β, и может использоваться как потенциальное терапевтическое средство для лечения ОПП.