Эффективность нирсевимаба против инфекций нижних дыхательных путей, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, у недоношенных и доношенных детей грудного возраста, а также экстраполяция фармакокинетических данных на младенцев с врождёнными пороками сердца и хроническим заболеванием лёгких: объединённый анализ рандомизированных контролируемых исследований

Введение: В исследовании фазы 2b и исследовании фазы 3 MELODY нирсевимаб — моноклональное антитело против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) с пролонгированным периодом полувыведения — защищал здоровых детей грудного возраста, родившихся недоношенными или доношенными, от РСВ-инфекции нижних дыхательных путей, по поводу которой потребовалась медицинская помощь. В исследовании MEDLEY фазы 2-3 у детей с более высоким риском тяжёлой РСВ-инфекции нирсевимаб имел профиль безопасности, сходный с таковым у паливизумаба. Целью настоящего анализа была оценка эффективности нирсевимаба при введении в дозах, зависящих от массы тела, у детей, родившихся на сроке гестации от 29 недель до доношенного срока.

Методы: Дети, включённые в исследования фазы 2b и MELODY, были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения однократной внутримышечной инъекции нирсевимаба (детям с массой тела <5 кг вводили 50 мг; детям с массой тела ≥5 кг — 100 мг) или плацебо до сезона РСВ. Участники исследования MEDLEY были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения одной дозы нирсевимаба (детям с массой тела <5 кг вводили 50 мг; детям с массой тела ≥5 кг — 100 мг), после чего им вводили четыре ежемесячные дозы плацебо, либо пяти ежемесячных внутримышечных доз паливизумаба. Представлен заранее запланированный объединённый анализ эффективности предложенного на основании исследований фазы 2b и MELODY режима дозирования с учётом массы тела, а также экстраполированная эффективность у детей с хроническим заболеванием лёгких, врождённым пороком сердца или крайней недоношенностью (<29 недель гестации) на основании фармакокинетических данных исследования безопасности MEDLEY фазы 2-3. В объединённом анализе эффективности первичной конечной точкой была частота РСВ-инфекции нижних дыхательных путей, по поводу которой потребовалась медицинская помощь, в течение 150 дней после введения дозы. Вторичной конечной точкой была частота госпитализаций по поводу РСВ-инфекции нижних дыхательных путей, потребовавшей медицинской помощи. Частота очень тяжёлой РСВ-инфекции нижних дыхательных путей была поисковой конечной точкой; она определялась как случаи госпитализации по поводу РСВ-инфекции нижних дыхательных путей, потребовавшей медицинской помощи, при которых требовались дополнительный кислород или внутривенное введение жидкости. Также была выполнена заранее запланированная поисковая оценка инфекции нижних дыхательных путей любой этиологии, потребовавшей медицинской помощи, по мнению исследователя, и госпитализации по поводу респираторного заболевания любой этиологии (определяемого как любая инфекция верхних дыхательных путей или инфекция нижних дыхательных путей, приведшая к госпитализации). Кроме того, были выполнены post hoc поисковые анализы амбулаторных обращений и применения антибиотиков. Концентрации нирсевимаба в сыворотке у участников исследования MEDLEY оценивали с использованием популяционных фармакокинетических методов и объединённых данных исследований фазы 2b и MELODY. Целевая экспозиция была определена на основании анализа «экспозиция — ответ». Для успешной демонстрации экстраполяции более чем у 80% детей в исследовании MEDLEY экспозиция нирсевимаба в сыворотке должна была быть на уровне или выше прогнозируемой эффективной целевой величины.

Результаты: Всего в объединённый анализ вошли 2350 детей (1564 в группе нирсевимаба и 786 в группе плацебо) из исследований фазы 2b и MELODY. Нирсевимаб продемонстрировал эффективность по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки — РСВ-инфекции нижних дыхательных путей, по поводу которой потребовалась медицинская помощь (19 [1%] получавших нирсевимаб против 51 [6%] получавших плацебо; относительное снижение риска 79,5% [95% ДИ 65,9–87,7]). Сходная эффективность была показана и для дополнительных конечных точек: госпитализации по поводу РСВ-инфекции нижних дыхательных путей (9 [1%] против 21 [3%]; 77,3% [50,3–89,7]) и очень тяжёлой РСВ-инфекции (5 [<1%] против 18 [2%]; 86,0% [62,5–94,8]). У получавших нирсевимаб было меньше госпитализаций по поводу респираторных заболеваний любой этиологии (относительное снижение риска 43,8% [18,8–61,1]), случаев инфекции нижних дыхательных путей любой этиологии, потребовавшей медицинской помощи (35,4% [21,5–46,9]), амбулаторных обращений по поводу инфекции нижних дыхательных путей (41,9% [25,7–54,6]) и назначений антибиотиков (23,6% [3,8–39,3]). У детей с хроническим заболеванием лёгких, врождённым пороком сердца или крайней недоношенностью в исследовании MEDLEY экспозиция нирсевимаба в сыворотке была сопоставима с таковой в объединённых данных; у более чем 80% общей популяции исследования MEDLEY (94%), включая детей с хроническим заболеванием лёгких (94%) или врождённым пороком сердца (80%), а также детей, родившихся крайне недоношенными (94%), экспозиция превышала целевой уровень.

Выводы: Одна доза нирсевимаба защищала здоровых детей грудного возраста, родившихся доношенными или недоношенными, от РСВ-инфекции нижних дыхательных путей, по поводу которой потребовалась медицинская помощь, связанных с ней госпитализаций и тяжёлой РСВ-инфекции. Фармакокинетические данные подтверждают возможность экстраполяции эффективности на детей с хроническим заболеванием лёгких, врождённым пороком сердца или крайней недоношенностью.